[发明专利]一种奥贝胆酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种奥贝胆酸的制备方法，属于合成化学应用和生物医药技术领域。此方法以6‑亚甲基‑7‑酮基胆石酸为反应物，将其和硝基甲烷共同溶解于极性非质子溶剂中，使用无机碱处理，得到6‑α‑(2‑硝基乙基)‑7‑酮基胆石酸；6‑α‑(2‑硝基乙基)‑7‑酮基胆石酸经过两步还原处理除去硝基，并最终得到目标产物奥贝胆酸。本方法合成路线简单，操作简便，原料简单易得，成本低廉，副反应少，产物纯度高，收率好，便于纯化，非常适合大规模生产。

技术领域

本发明属于合成化学应用和生物医药技术领域，具体涉及一种奥贝胆酸的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(6-α-乙基-鹅去氧胆酸)是一种极具潜力的胆酸类药物，其可以促进胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，不过目前还未能大规模投入生产应用。

奥贝胆酸的普遍合成方法是以7-酮基胆石酸为关键原料，先保护原料分子上的羧基和羟基然后烯醇化制得烯醇硅醚，然后在路易士酸促进下与乙醛发生缩合反应反应。这个方法可行，产物纯度较高，但是需要复杂而且条件苛刻的化学反应条件，反应结果对工艺条件极其敏感，生产过程需要严格的无水反应条件，需要引入保护基和去除保护基的操作，步骤相对冗长，生产中使用大量毒性和危害性比较大的试剂和原料，同时副产大量难以处理的含氟及含硼废液，对环境保护和大规模生产极为不利。

中国专利201610394654.6公开了一种奥贝胆酸的合成方法，其合成路线如下，包括如下步骤：(1)鹅去氧胆酸与氧化剂进行氧化反应得到化合物(Ⅱ)，再进行酯化反应制备式III化合物3α-羧基-7酮-5β胆甾烷-24-酸甲酯；(2)用叔丁基二甲基氯硅烷对式III化合物环上的羟基和羰基进行保护得到式IV化合物；(3)式IV化合物与三聚乙醛进行亲电加成反应，然后脱保护后得到式V化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯；(4)式V化合物进行催化加氢，最后进行还原和水解反应得到式VI化合物奥贝胆酸，

此方法操作简便，条件温和，产率最高为84％，但是所用到的叔丁基二甲基氯硅烷价格较高，提高了成本，另外其产率仍可进一步提升。

中国专利申请201910657027.0公开了一种奥贝胆酸的合成方法，其合成路线如下，包括以下步骤：(1)取6亚乙基-7-酮基胆石酸，溶解于有机溶剂中，超声并进行真空脱气，氩气置换，加入硫亲核试剂R1SH，搅拌反应，得到中间体1；(2)取中间体1，溶于溶剂中，加入Raney Ni进行还原脱硫反应，过滤，将过滤得到的滤液加入水中，并调节至酸性，搅拌，析出固体，为中间体2A；(3)将中间体2A进行异构化反应，得到中间体2；(4)将中间体2还原，得到终产物奥贝胆酸，

此方法避免了危险的催化氢化反应，具有反应条件温和，操作简单、成本低廉等优点。不过合成路线长，步骤相对复杂。

有鉴于此，本发明提供一种奥贝胆酸的制备方法，此方法不需要保护任何官能团，也不需要特殊的反应条件，合成路线简单，操作简便，同时原料简单易得，成本低廉，副反应少，产物纯度高，收率好，便于纯化，非常适合大规模生产。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明提供一种奥贝胆酸的制备方法，以6-亚甲基-7-酮基胆石酸作为反应物，其和硝基甲烷共同溶解于极性非质子溶剂中，使用无机碱处理，得到6-α-(2-硝基乙基)-7-酮基胆石酸。再经过两步还原处理除去硝基，并最终得到目标产物奥贝胆酸。具有制备简单、成本低、纯度高、收率好等优点。

为实现以上发明目的，本发明提供的以下技术方案：

一种奥贝胆酸的制备方法，包括以下步骤：

(1)6-亚甲基-7-酮基胆石酸和硝基甲烷溶于溶剂中，碱处理，得化合物3；

(2)化合物3分别发生还原脱硝基反应、7-羰基还原为7-α-羟基的反应，得到奥贝胆酸，