[发明专利]一种罗库溴铵的制备方法

说明书

本发明提供了一种罗库溴铵的制备方法，包括：步骤1、将原料化合物I与乙酰氯反应制得化合物II；步骤2、向步骤1所得的化合物II中滴加盐酸溶液进行水解反应，静置分层，去除部分有机层，剩余反应液用碳酸钠水溶液调pH至7～9，分离出有机相经处理得到化合物Ⅲ；步骤3、将化合物Ⅲ与烯丙基溴，加入二氯甲烷、无水硫酸镁、碱性氧化铝在氮气流下进行季铵化反应，反应完成后在氮气保护下过滤，滤液浓缩所得浓缩物再经二氯甲烷‑甲基叔丁基醚‑乙酸乙酯体系打浆析固、冷冻干燥后得罗库溴铵纯品；制备出的原料药产品纯度≥99.8％(按USP40校正后结果)，最大杂质≤0.1％(按USP40校正后结果)，溶剂残留总和≤0.5％。

技术领域

本发明涉及物质合成技术领域，尤其涉及一种罗库溴铵的制备方法。

背景技术

罗库溴铵(Rocuronium Bromide)化学名为1-[(2β，3α，5α，16β，17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾-16-基]-1-丙烯基吡咯铵溴化物，其制剂商品名：Esmeron，规格为25mg/2.5ml和50mg/5ml。是荷兰Organon公司于1994年6月和7月首次在美国和英国上市。罗库溴铵为全身麻醉辅助用药，用于常规诱导麻醉期间气管插管，以维持术中骨骼肌松弛。罗库溴铵是一种较新的非去极化甾类肌松药，它的特点是起效快，体内无蓄积作用。对心血管系统抑制作用弱；对肝、肾功能影响小；对体内代谢及离子平衡影响小；不升高眼压及颅内压，无类过敏反应。

申请号为CN201610028808的专利申请中该专利采用化合物Ⅰ为原料，与乙酸酐在二氯甲烷中发生酯化反应，经分离纯化得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经盐酸水解得化合物Ⅲ粗品，化合物Ⅲ粗品使用丙酮-乙腈加热回流后结晶纯化，纯化后的化合物Ⅲ与烯丙基溴在二氯甲烷中反应10～12小时，通过加入反溶剂乙酸乙酯-乙醚(体积比1:1)进行二次析固后于55℃真空干燥至恒重得罗库溴铵成品。但是其收率只有约35％，工业生产的成本太高。化合物Ⅲ与烯丙基溴反应生成罗库溴铵的过程中，烯丙基溴使用量过大。由于烯丙基溴具有基因毒性且对水生生物危害极大，大量使用会对环境造成极大破坏。

申请号为CN201810517862的专利申请中使用低沸点丙酮置换掉罗库溴铵粗品中的高沸点溶剂，然后再通过正庚烷均质打浆、真空干燥等处理步骤除掉丙酮从而得到纯的罗库溴铵成品。该工艺中罗库溴铵与丙酮易形成溶剂化物，影响了后续均质打浆、真空干燥等步骤除丙酮的效率，成品中丙酮容易超标。

申请号为CN200710092747的专利申请中介绍了罗库溴铵结晶水合物的制备方法：直接将罗库溴铵溶解在水中，配制成2％～15％的罗库溴铵水溶液，然后再进行冷冻干燥除去水分和溶剂残留。由于罗库溴铵17号位上的酯基在水分偏高或者空气中的湿度过大时均会水解，生成USP药典中的杂质C。该工艺中将罗库溴铵直接溶解在水中，不加任何介质进行保护，其水解杂质C很容易超标。

综上可知，现有的罗库溴铵的制备方法中还存在收率不高、容易导致杂质及溶剂残留超标等待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供了一种罗库溴铵的制备方法，通过本发明制得的罗库溴铵产品纯度≥99.8％(按USP40校正后结果)，最大杂质≤0.1％(按USP40校正后结果)，溶剂残留总和≤0.5％，其余各项指标均符合USP40中罗库溴铵质量标准。

本发明是这样实现的：

本发明提供了一种罗库溴铵的制备方法，其包括如下步骤：

步骤1、将原料化合物I与乙酰氯反应制得化合物II；

步骤2、向步骤1所得的化合物II中滴加盐酸溶液进行水解反应，静置分层，去除部分有机层，剩余反应液用碳酸钠水溶液调pH至7～9，分离出有机相经处理得到化合物Ⅲ；