[发明专利]一种罗库溴铵的制备方法

权利要求书

1.一种罗库溴铵的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

步骤1、将原料化合物I与乙酰氯以及二氯甲烷在20℃～30℃搅拌反应5～8小时反应制得化合物II，所述原料化合物I与乙酰氯的投料比为1：1.2～1：2；制得的所述化合物Ⅱ没有进行分离纯化；化合物I为(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-5-雄甾烷-3,17-二醇；化合物II为(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二(乙酰氧基)-5-雄甾烷；

步骤2、向步骤1所得的化合物II中滴加盐酸溶液进行水解反应，静置分层，去除部分有机层，剩余反应液用碳酸钠水溶液调pH至7～9，分离出有机相经处理得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ为(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3-羟基-17-乙酰氧基-5-雄甾烷；分离出有机相经处理得到所述化合物Ⅲ的处理步骤包括：向有机相中加入硅胶搅拌吸附，再以乙酸乙酯为洗脱剂，多次减压洗脱硅胶层，合并滤液，滤液于30℃～40℃下减压浓缩至干得到化合物Ⅲ；盐酸溶液的浓度为5％～15％；化合物Ⅰ与盐酸使用量质量体积比为1：2～4；

步骤3、将化合物Ⅲ与二氯甲烷、无水硫酸镁、碱性氧化铝，15℃～25℃下搅拌分散溶解，减压抽真空脱气后，充入氮气置换，加入烯丙基溴，在氮气流下维持温度15℃～25℃下反应，反应完成后在氮气保护下过滤，滤液浓缩所得浓缩物再经采用二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系打浆析固、冷冻干燥后得罗库溴铵纯品。

2.如权利要求1所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述步骤2中水解反应在20℃～30℃反应至少15小时。

3.如权利要求1所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述步骤3中化合物Ⅲ与二氯甲烷、无水硫酸镁、碱性氧化铝、烯丙基溴的质量比为1：13：0.3～0.5：0.3～0.5：0.5～0.8。

4.如权利要求1所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中二氯甲烷与甲基叔丁基醚-乙酸乙酯的质量比为3～8：20～25；其中甲基叔丁基醚与乙酸乙酯的质量比为1：1。

5.如权利要求1所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述步骤3中采用二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系打浆析固、干燥的具体步骤为：

S1、二氯甲烷置换：将罗库溴铵浓缩物溶于二氯甲烷中，在15℃～25℃下旋蒸至干，收集浓缩物固体；

S2、析晶：将二氯甲烷置换后的浓缩物固体溶解于二氯甲烷-甲基叔丁基醚-乙酸乙酯体系中析出固体，室温搅拌析固；氮气保护下过滤，收集固体，抽滤至干，滤饼干燥后得到罗库溴铵粗品；

S3、冷冻干燥：将罗库溴铵粗品溶解于醋酸溶液中，过滤后，冷冻干燥，得罗库溴铵成品。

6.如权利要求5所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述S1中将罗库溴铵浓缩物溶于5～8倍质量的二氯甲烷中，在15℃～25℃下旋蒸至干，重复用二氯甲烷溶解并浓缩2～5次，收集浓缩物固体。

7.如权利要求5所述的罗库溴铵的制备方法，其特征在于，所述S3中醋酸溶液的pH值为3.0～3.6。