[发明专利]制备RET抑制剂Selpercatinib的方法

说明书

本发明涉及一种制备RET抑制剂Selpercatinib的方法。本发明所述的制备方法，其卤化反应条件更温和，反应操作步骤及后处理更简便，反应步骤少，大幅度提高了反应的总产率，产物纯度达到99.0％以上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种制备RET抑制剂Selpercatinib的方法。

背景技术

RET是一个原癌基因(转染重排基因，The REarranged during Transfection)。RET受体酪氨酸激酶是在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺髓样癌(MTC)等多种癌症中出现的致癌基因，其异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子，现已发现多种疾病的发生与RET基因突变有密切关系，如NSCLC、MTC、多发性内分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasiatypeⅡ，MEN2)、甲状腺乳头状癌(papillary thyroidcarcinomas，PTC)、先天性巨结肠、肺腺癌等。

RET基因变异包括基因融合和激活性点突变，它们可以导致RET信号通路过度激活，细胞生长不受控制。RET基因融合出现在2％的非小细胞肺癌(NSCLC)，10-20％的甲状腺癌和少数其它癌症类型中。而激活性RET点突变出现在60％的髓样甲状腺癌(MTC)患者中。携带RET基因变异的癌症主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，因此这些癌症对RET抑制剂非常敏感。

目前还没有选择性、特异性的针对RET的药物和疗法获得FDA等监管机构批准，目前为止全球尚无上市选择性RET抑制剂。选择性RET抑制剂药物目前在研共17个，其中处于2期临床2个、1期临床3个、Discovery阶段6个、无进展报道6个。与肿瘤适应症相关的选择性的Ret抑制剂药物进入临床的共3个，其中处于2期临床1个(selpercatinib/LOXO-292)、1期临床2个(pralsetinib/BLU-667、BOS-172738)。另外2个药物BOS-589(临床2期)、GSK-3179106(临床1期)，其都是用于肠道方面的疾病如肠易激综合征、胃肠道疼痛、炎症性肠病。

Selpercatinib是礼来公司收购LOXO Oncology公司时获得的高度特异性，强力口服RET抑制剂。它不但可以抑制天然RET信号通路，也可以抑制可能出现的获得性抗性机制。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定，治疗携带RET基因融合的NSCLC患者和携带RET激活性突变的MTC患者，以及携带RET基因融合的晚期甲状腺癌患者。从目前的临床试验来看，其治疗效果非常好，更加精准，同时生化指标缓解率取得很好的结果。另外不仅是对RET基因突变患者有效，对RET基因融合的患者也有疗效。最后特别值得我们关注的就是副作用非常低。高选择性RET基因突变抑制剂Selpercatinib的结构式如式I所示化合物：

目前制备RET抑制剂Selpercatinib的方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备RET抑制剂Selpercatinib的方法，本方法合成步骤少，反应条件温和，每步反应产率高，操作简便，反应产物的总收率高，所得产物纯度高。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式I所示化合物RET抑制剂Selpercatinib的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，