[发明专利]制备RET抑制剂Selpercatinib的方法

权利要求书

1.一种制备RET抑制剂Selpercatinib的方法，其特征在于，包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，

在步骤(1)中，包括如下步骤：在丙酮中加入式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃和Bu₄NBr，搅拌加热，进行回流反应，反应液过滤后浓缩滤液，所得固体用乙酸乙酯打浆纯化，固体过滤，干燥得式3所示化合物；

在步骤(2)中，包括如下步骤：将式3所示化合物、式4所示化合物、HOAc、NaBH₃CN加入CH₂ClCH₂Cl和MeOH中，将混合物搅拌升温，搅拌反应，反应液冷却至室温后，加入饱和NaHCO₃溶液后将pH调节为10，加入DCM和MeOH萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯打浆纯化，固体过滤，干燥得式I所示化合物Selpercatinib。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、Bu₄NBr的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.1～1.4):(0.005～0.015)。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、Bu₄NBr的摩尔比为1:1.2:1.2:0.01。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，于60℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、Bu₄NBr接触反应11～14小时。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，于60℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、K₂CO₃、Bu₄NBr接触反应时间为12小时。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物、式4所示化合物、HOAc、NaBH₃CN的摩尔比为1:(1.0～1.4):(1.1～1.5):(1.2～1.5)。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式3所示化合物、式4所示化合物、HOAc、NaBH₃CN的摩尔比为1:1.2:1.2：1.3。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将式3所示化合物、式4所示化合物、HOAc、NaBH₃CN与CH₂ClCH₂Cl和MeOH的混合物搅拌升温至70℃～85℃，搅拌反应3～7h。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将式3所示化合物、式4所示化合物、HOAc、NaBH₃CN与CH₂ClCH₂Cl和MeOH的混合物搅拌升温至80℃，搅拌反应4h。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(1)中，包括如下步骤：在300mL丙酮中加入33.2g式1所示化合物、18.4g式2所示化合物、16.6g K₂CO₃和3.2g四丁基溴化铵，搅拌加热，在60℃回流反应12h，反应液过滤后浓缩滤液，所得固体用120mL乙酸乙酯打浆纯化，固体过滤，干燥得式3所示化合物；

在步骤(2)中，包括如下步骤：将40.5g式3所示化合物、16.5g式4所示化合物、7.8gHOAc、40.5g NaBH₃CN加入400mL CH₂ClCH₂Cl和250mL MeOH，搅拌升温至80℃，搅拌反应4h，反应液冷却至室温后，加入饱和NaHCO₃溶液后将pH调节为10，加入400mL DCM和40mL MeOH萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，所得固体用400mL乙酸乙酯打浆纯化，固体过滤，干燥得式I所示化合物Selpercatinib。