[发明专利]喹啉类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一类喹啉类化合物及其应用，该类化合物对FGFR4具有很好的抑制活性，可以作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）激酶不可逆抑制剂，用于制备预防和/或治疗生物体内与成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）过表达介导相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类喹啉类化合物及其在制备预防和/或治疗生物体内与成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达介导相关的疾病的药物以及与血管新生或癌转移相关的疾病的药物中的用途。

背景技术

蛋白受体酪氨酸激酶(RTKs，receptor tyrosine kinases)在细胞信号转导通路中发挥着重要作用，它将细胞外的信号传递到细胞内，并经过向下游的传导调控肿瘤细胞的增殖、分化、生长及凋亡等生理活动。RTKs与肿瘤的发生发展密切相关，因此，其家族成员已成为抗肿瘤药物研发的主流靶标。目前，将近100多个酪氨酸激酶抑制剂上市或进入临床试验，其中大部分均为可逆抑制剂，该类抑制剂存在以下缺点：1)选择性差；2)作用时间短：3)容易耐药。基于以上原因，不可逆激酶抑制剂的研发已是热门方向。不可逆激酶抑制剂在可逆抑制剂的基础上，在合适的位置连接上迈克尔受体片段，该亲电片段可以与ATP结合域附近的半胱氨酸残基发生亲电反应形成共价键，从而实现以永久性灭活的方式来发挥作用，这种方式使得其作用更为强烈而持久。同时，不可逆激酶抑制剂和ATP与激酶的结合并不存在竞争性，也使得激酶突变的可能性降低而减轻或规避了耐药性的产生，选择性更高。

成纤维细胞生长因子受体是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，共有4种FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，对维持细胞的生长、增殖、凋亡、迁移等起关键作用。研究表明，FGFR4在多种癌症细胞中高表达，具有调节细胞增殖和抗细胞凋亡的作用，其可作为侵袭性癌症的重要靶标，当基因敲除FGFR4后，可以有效降低癌症细胞的增殖，促进癌症细胞的凋亡，同时，选择性作用于FGFR4可避免作用到FGFR1～3等其他几个亚型所带来的毒副作用。FGFR4在多种癌症中的突变和异常的活性，尤其是肝癌，已经使其成为一个治疗FGFR4阳性癌症的药物靶点。

目前，已有多个FGFR4激酶抑制剂进入临床试验用于治疗多种癌症，但仍然未有FGFR4激酶不可逆抑制剂上市。因此，开发新的具有高抑制活性和优异药代动力学性质的FGFR4激酶不可逆抑制剂已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一类喹啉类化合物，该化合物对成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)激酶具有很好的抑制活性，可作为FGFR4不可逆抑制剂，为由FGFR4介导的疾病的治疗提供了可能性。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术手段：

通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前药、晶型、立体异构体、互变异构体、水合物或溶剂合物：

式I中，

X选自-CR⁴R⁵-、-NR⁴-、O或S，其中R⁴、R⁵各自独立地表示氢、氘、卤素、烷基、芳基或Het；