[发明专利]用于预测对于治疗的响应性的遗传标记

说明书

本发明提供用于选择将受益于利用HDL升高剂或HDL模拟剂、特别是利用CETP抑制剂/调节剂的治疗的患有心血管疾病的患者的基因分型方法和组合物。

本申请是申请日为2014年3月24日、发明名称为“用于预测对于治疗的响应性的遗传标记”的中国专利申请No.201480017986.1的分案申请。

发明领域涉及患有心血管病症的受试者的治疗或预防。

尽管20年前一种治疗适合所有是通向强有力的“重磅炸弹”药物所采取的途径。现在，随着人类基因组测序和分子表达谱(molecular profiling)技术的进步，药物开发的途径正采取更具层次化或个体化的途径。这些进步逐渐允许将个体分类为处于特定疾病的风险、响应于特定治疗、不响应于特定治疗或当治疗时处于不良事件的高风险的亚群。因此遗传测试可以用于告知诊断、预后和治疗选择。许多研究已经显示了基因型和对药物治疗的响应之间的关系。这种途径在过去几年已经被广泛接受，尤其是在其中许多个体化药物途径已经被成功开发并且已经提供了临床结果中的大的改进的肿瘤学中。

在心血管病症中，对于特定的治疗干预来说，人群按照基因型分层是有限的。本发明的目标之一是证明，罹患心血管病症的人群可能行为不同并且因此可以对特定治疗做出不同的反应。降低LDL是心血管疾病的治疗中的重要治疗策略。实际上，降低LDL的抑制素药物，如可定(Crestor)、立普妥(Lipitor)、普拉固(Pravachol)、和Zocar广泛使用并且是最主要的处方药之一。一段时间内，也已经通常接受的是，在心血管疾病中增加HDL也可以是治疗性的。已经开发了多种药物HDL升高药物，包括：烟酸和CETP抑制剂如托塞曲匹(torcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib)、依塞曲匹(evacetrapib)和达塞曲匹(dalcetrapib)。

胆固醇酯转移蛋白(CETP)也被称为血浆脂质转移蛋白是在多个组织中但是主要在肝脏中合成的疏水糖蛋白。CETP促进全血浆脂蛋白粒子之间的胆固醇酯和甘油三酯的双向转移。通过具有CETP遗传缺陷的人中的观察提供了第一证据CETP活性对血浆脂蛋白的影响。在日本1989年确定了第一CETP突变为明显提高的HDL-C的原因。从那时起已经在亚洲人中确定了十个在高加索人中确定了一个与CETP缺陷有关的突变。在日本发现，57％的具有HDL-C100mg/dL的水平的受试者具有CETP基因的突变。此外，37％的具有75-100mg/dL之间的HDL-C的水平的日本人具有CETP基因的突变。随后，用抗CETP抗体治疗的动物的研究显示，CETP抑制引起HDL-C的浓度的显著增加。与用抗CETP抗体治疗的CETP缺陷患者和兔子中的这些观察一致，从那时起已经发现，用CETP抑制剂药物治疗人类增加了HDL胆固醇和apoA-I(HDL中主要的载脂蛋白)的浓度。许多流行病学研究已经将CETP活性变化的作用与冠状动脉心脏病风险建立了联系，包括人类突变的研究(Hirano,K.I.Yamishita,S.和Matsuzawa Y.(2000)Curr.Opin.Lipido.11(4),389-396)。

动脉粥样硬化及其临床后果，包括冠状动脉心脏病(CHD)、卒中和外周血管疾病，在国际上构成了对卫生保健系统的巨大负担。抑制CETP的药物(CETP抑制剂)已经处于开发中一段时间，并且预期的是，它们将会可用于治疗或预防动脉粥样硬化。多种类型的CETP抑制剂药物已经显示在人中增加HDL、降低LDL并且对治疗动脉粥样硬化和心血管疾病具有治疗效果，包括达塞曲匹、托塞曲匹、安塞曲匹、依塞曲匹、BAY 60-5521和其他(表1)。

表1：领先的CETP抑制剂药物和临床状态的概述