[发明专利]PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法

说明书

本发明涉及一种PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法。本发明所述的合成方法，其起始原料经过一步取代反应后，经过脱氨基保护基和2次卤代反应，共4步反应即可合成得到目标分子，总收率高，成本低，且产品HPLC纯度达到99.5％及以上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法。

背景技术

Alpelisib(BYL719)由诺华公司研发，美国FDA于2019年5月24日批准诺华公司的Alpelisib片剂上市(规格：50mg、150mg、200mg)，商品名其与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。Alpelisib是首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K(具体是PI3Kα)抑制剂。

Alpelisib是一种选择性磷脂酰肌醇3-激酶α(PI3Kα)抑制剂，用于HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌患者的治疗。Alpelisib临床前数据显示，该药物对于PI3Kα的抑制活性是其他PI3K亚型的50倍；表现出很好的耐药性；PIK3CA突变是Alpelisib灵敏性的最佳阳性预测因子。之前诺华公司在一项振奋人心的III期临床试验结果显示：在至少一种内分泌治疗失败后的HR+/HER2阴性携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，相比安慰剂+氟维司群，Alpelisb+氟维司群治疗组的中位无进展生存期翻倍(11.0个月VS.5.7个月)。

Alpelisib的化学结构如式I所示：

目前Alpelisib的制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成步骤少，工艺简单、收率高、反应条件温和的Alpelisib新合成方法。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种式I所示化合物Alpelisib的合成方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与NaOH接触，以便获得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；

(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物Alpelisib，

发明人发现，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物，相对于现有工艺，本发明的合成路线及反应步骤简单，不需要进行极低温反应，反应条件温和，易于实现工业产业化。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-7的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。