[发明专利]PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法

权利要求书

1.一种式I所示化合物Alpelisib的合成方法，其特征在于，包括：

(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；

(2)使式3所示化合物与NaOH接触，以便获得式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；

(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，依次加入DMF、以及化合物1、化合物2、Cs₂CO₃、四氟硼酸三叔丁基膦，搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)₂、抽真空并氮气置换三次，升温搅拌反应至反应完成。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO₃溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO₃溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化得式3所示化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、Cs₂CO₃、四氟硼酸三叔丁基膦、与Pd(OAc)₂的摩尔比为1:(1.05～1.5):(1.5～3):(0.1～0.4):(0.05～0.15)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、Cs₂CO₃、tBu₃P·BF₄、与Pd(OAc)₂的摩尔比为1:1.1:2.0:0.2:0.1；

任选地，于85℃～96℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs₂CO₃、四氟硼酸三叔丁基膦、与Pd(OAc)₂接触反应1.5～2.5小时，优选于90℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs₂CO₃、tBu₃P·BF₄、与Pd(OAc)₂接触反应2小时；

任选地，所述柱层析采用体积比为(8～12):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，向EtOH中加入化合物3，搅拌状态下缓慢滴加10％NaOH溶液，滴毕，升温进行搅拌反应。反应液进行后处理，用DCM/MeOH萃取，干燥和浓缩有机相后得式4所示化合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，式3所示化合物与NaOH的摩尔比为1:(1.2～1.8)，优选式3所示化合物与NaOH的摩尔比为1:1.5；

任选地，所述在步骤(2)中，于40℃～60℃下，使化合物3与NaOH接触反应1.5～2.5小时，优选于50℃下，使化合物3与NaOH接触反应2小时。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，包括如下步骤：将CH₂Cl₂以及化合物4、化合物5混合，搅拌，加热回流反应。反应液过滤，干燥，得式6所示化合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述在步骤(3)中，化合物4、化合物5的摩尔比为1:(1.05～1.5)，优选化合物4、化合物5的摩尔比为1:1.2；

任选地，所述在步骤(3)中，使化合物4和化合物5接触并加热回流反应3-5小时，优选使化合物4和化合物5接触并加热回流反应的时间为4小时。