[发明专利]左西孟旦药重要中间体的制备方法

说明书

本发明属于中间体的合成领域，具体涉及一种（R）‑6‑（4‑氨基苯基）‑5‑甲基‑4,5‑二氢哒嗪‑3（2H）‑酮的制备方法。本发明以N‑（4‑丙酰基苯基）乙酰胺为起始原料，通过与甲醛、二甲胺经过曼尼希反应，得到N‑（4‑（3‑（二甲基氨基）‑2‑甲基丙酰基）苯基）乙酰胺，然后经过化学拆分高收率得到高手性纯的（R）‑N‑（4‑（3‑（二甲基氨基）‑2‑甲基丙酰基）苯基）乙酰胺；再经过碘甲烷季胺化、氰化钠取代反应得到（R）‑N‑（4‑（3‑氰基‑2‑甲基丙酰基）苯基）乙酰胺；该产物经过水解，与水合肼环合后得到重要的目标手性中间体。该方法起始物料廉价易得，拆分难度低、收率高，在对中间体拆分后在后续反应中未产生消旋化，所得到目标产品质量高，非常适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及中间体的合成技术领域，具体涉及一种(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的制备方法。

背景技术

(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮作为一种药用中间体，在多种药物合成中有重要用途，例如左西孟旦等药物。虽然现阶段有多种合成方法可以得到6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，但是通过拆分此中间体得到R手性化合物面临操作复杂、收率低等问题，具体原因可能与此中间体碱性较弱，与拆分剂不易结合，且结合位点与手性中心远离有关，导致拆分效率低下，这些原因极大地增加了生产成本。

原研专利US6355269公开了一种中间体6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的拆分方法，该专利以异丙醇，L-酒石酸作为拆分剂对该中间体进行拆分，申请人重现该专利中的实验，经过多次实验验证发现该方法拆分效率低，拆分综合收率只有20％，且需要多次结晶。

文献An Enantioselective Synthesis ofSK&F 93505，a Key Intermediate forpreparing cardiotonic agents，通过乳酸来合成6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮。根据该文献描述，虽然通过手性原料得到了手性中间体，但是由于后续的SN2反应导致中间体消旋，以至于得到的6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮手性纯度不高不能用于药品生产。

文献Toshimi SEKI(Chem.pharm.bull.46(1)84-96(1998))等人使用了一种新思路，通过构建双键，使用已成熟的不对称还原方法来制备6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，但是根据该文献描述，构建该中间体需要多步反应，且为了更高的手性转化效率，使用了较高的氢化压力。这些都限制了该工艺在生产中的应用。

以上的文献表明现有技术并不能通过一个简单高效的方式得到目标医药中间体。因此现阶段迫切需要一种便宜，适用于工业化生产的工艺来生产6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮，从而降低左西孟旦的生产成本。

发明内容

本发明在现有技术合成6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的基础上，提供了一种简便、高效的合成(R)-6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的方法。

所述合成6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的路线如下：

进一步的，化合物1：名称为：N-(4-丙酰基苯基)乙酰胺，

结构式为：

进一步的，化合物2：名称为：N-(4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙酰基)苯基)乙酰胺，

结构式为：

进一步的，化合物3：名称为：(R)-3-(4-乙酰氨基苯基)-N，N，N，2-