[发明专利]一种替卡格雷关键中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种替卡格雷关键中间体的制备方法，使用本发明提供的方法来制备替卡格雷中间体，反应步骤短，反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种式II化合物的制备方法，该式II化合物可用于制备替卡格雷。

背景技术

由阿斯利康公司（AstraZeneca）研发的替卡格雷于2011年7月20日获FDA批准用于减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者血栓事件的发生。它是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。 2012年替卡格雷（或替格瑞洛）商品名倍林达，已获得国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的进口药品许可证，这意味着，这一针对急性冠脉综合征（ACS）患者的药品已获准在中国正式上市。 (1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺作为合成替卡格雷关键中间体，因此开发适合工业上生产的制备高度对映纯的环丙烷胺方法则显得尤为重要。

专利WO2011017108公开了一种替卡格雷的制备方法，其合成路线如下：

该路线步骤较长且原料昂贵；手性辅基回收困难，原子经济性差；反应过程产生重氮甲烷，吸入对呼吸道有强烈刺激作用，对中枢神经系统有抑制作用。急性中毒出现剧烈刺激性咳嗽、呼吸困难、胸痛。伴有疲乏无力、呕吐、冷汗、脉快而弱等症状。严重者发生肺炎、肺水肿、休克、昏迷，甚至死亡；不适合工业化生产。

专利WO2012001531还公开了一种替卡格雷的制备方法，其合成路线如下：

该路线步骤较长；第一步维悌希反应产生三苯基氧膦，不仅原子经济性差，而且难以提纯；卡宾加成用到较昂贵的钌催化剂，成本较高；不适合工业化生产。

专利US20080132719还公开了一种替卡格雷的制备方法，其合成路线如下：

该路线用到CBS催化剂，成本较高；二甲硫醚气味难闻，其蒸气与空气可形成爆炸性混合物，遇明火、高热极易燃烧爆炸，受高热分解产生有毒的硫化物烟气。与氧化剂能发生强烈反应，与水、水蒸气、酸类反应产生有毒和易燃气体，其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回燃；氢化钠对眼和呼吸道有刺激性，皮肤直接接触引起灼伤，化学反应活性很高，在潮湿空气中能自燃，受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸，与氧化剂能发生强烈反应，引发燃烧或爆炸，遇湿气和水分生成氢氧化物，腐蚀性很强；不适合工业化生产。

综上所述，现有技术普遍面临着反应路线长、收率低、原子经济性差、环境不友好和手性纯度难以控制等问题，不适合工业化生产。鉴于替卡格雷良好的药用前景，因此需要开发一种经济、安全的制备方法。

发明内容

本发明涉及一种替卡格雷关键中间体的制备方法。以廉价易得的环丙烷甲酸作为原料，经过偶联反应得到式II化合物，再经过重排反应和成盐一锅法制得式III化合物。结构如下图所示：

（1）式I化合物经过偶联反应得到式II化合物

将式I化合物和3,4-二氟碘苯溶解于第一溶剂中，加入钯催化剂、配体和第一类型碱，金属盐催化剂，加热反应，等反应结束后，加入水处理，调节pH至酸性，加入第二溶剂萃取，向第二溶剂萃取液中加入第二类型碱，加热至反应结束，调节pH至酸性，后处理得到式II化合物；