[发明专利]一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿地溴铵关键中间体3‑苯氧基溴丙烷（式I）的制备方法。该方法以苯酚和卤代丙醇为原料，在碱性条件下发生亲核取代反应生成3‑苯氧基丙醇，然后与磺酸酯化试剂反应生成3‑苯氧基丙醇的活性酯，该酯精制后与碱金属的溴化物反应生成3‑苯氧基溴丙烷。本发明提供的的制备方法所用原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，无苛刻反应条件，所得产品收率和纯度均很高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿地溴铵中间体3-苯氧基溴丙烷的制备方法。

背景技术

阿地溴铵(aclidinium bromide)，化学名为(3R)-(2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷溴化物，是由西班牙Almirall制药公司和美国Forest实验室共同研发的长效M3胆碱受体拮抗剂。该药于2012年7月获美国FDA批准上市，商品名为Tudorza Pressair，剂型为粉末吸入剂，用于长期治疗慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛(如慢性支气管炎和肺气肿)。

阿地溴铵的合成工艺文献报道较多，但工艺的最后一步均是关键中间体化合物I和化合物VI的对接，因此化合物I的质量对阿地溴铵的质量影响很大。此外，3-苯氧基溴丙烷在抗肿瘤、抗菌等药物的研发中也有广泛的应用。因此，对3-苯氧基溴丙烷的制备方法进行研究具有重要的市场价值和应用价值。

现有文献报道，3-苯氧基溴丙烷的合成方法主要有两种，方法一：苯酚和1,3-二溴丙烷直接反应制得粗产品，粗产品需要通过减压蒸馏的方法进行纯化。该方法副反应多，产品纯度低，而且3-苯氧基溴丙烷的沸点为262℃，采用高温减压蒸馏的方法对产品进行纯化，会进一步破坏产品，导致产品收率和纯度都不高。方法二：苯酚与3-溴丙醇反应生成3-苯氧基丙醇，然后在三苯基膦的作用下与四溴化碳反应制得粗产品。该方法用到毒性较大的四溴化碳，且需要无水条件，粗产品同样要用柱层析或者减压蒸馏的方法进行纯化。现有合成方法中，工艺中间体和产品都是油状物，无法采用结晶的办法进行纯化，必须通过柱层析或减压蒸馏的方法纯化，操作复杂，产品纯度和收率也不高，均不适合工业化生产。

发明内容

为了解决现有3-苯氧基溴丙烷的制备技术中存在的操作繁琐、试剂毒性大、反应条件苛刻、纯化困难、产品纯度低、不适合工业化生产等缺点，本发明提供了一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法。

本方法采用廉价的苯酚和卤代丙醇为原料，经过取代反应和酯化反应得到式II化合物，式II化合物是固体，可以通过溶剂重结晶的方法进行精制，精制后的式II化合物与碱金属的溴化物反应制得3-苯氧基溴丙烷，产品纯度可高达99.5％以上，避免了文献方法中柱层析和减压蒸馏等操作繁琐的纯化过程。

本发明提供的制备方法所用原料廉价易得、反应条件温和、操作简单、收率较高，产品纯度达99.5％以上，适合工业化生产。

具体而言，其包括如下步骤：

(1)将式V化合物和式IV化合物溶于有机溶剂中，在无机碱存在下30-100℃反应，待式V化合物反应完全后，冷却至室温；减压过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用碱液洗、水洗至中性，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩得到式III化合物；

(2)将式III化合物、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和磺酸酯化试剂加入到有机溶剂中，0～80℃反应，待式III化合物反应完全后，反应液室温下依次用酸的水溶液、蒸馏水洗，反应液干燥后减压浓缩，得到式II化合物粗品；

(3)式II化合物粗品在-10～50℃下，采用短链醚类溶剂进行精制，得到白色固体，即式II化合物精制品；