[发明专利]用于在乳腺癌患者中预测新辅助化疗疗效的标志物及其应用

说明书

本发明提供了rs6484711作为乳腺癌新辅助化疗疗效预测的标志物，证明了rs6484711变体通过调节ABTB2表达参与肿瘤细胞对包含表柔比星和多西紫杉醇的新辅助化疗的抗性。这有助于新辅助化疗的个性化治疗，并有望作为新治疗药物开发的目标。

技术领域

本发明属于癌症领域，具体地说，涉及用于在乳腺癌患者中预测新辅助化疗的疗效的标志物及其应用，尤其是luminal型乳腺癌对包含表柔比星和多西紫杉醇的新辅助化疗的疗效。

背景技术

乳腺癌(BC)是女性中最常见的恶性肿瘤，约占全球癌症病例的25.2％和全球癌症相关死亡病例的14.7％。早期乳腺癌被认为是可以治愈的。新辅助化疗(NAC)能增加乳腺癌保乳率，也能使部分不能手术的患者获得手术机会，已成为局部晚期乳腺癌患者的标准疗法。病理学完全缓解(pCR)被提议作为新辅助治疗中最常见的临床观察终点，并与患者的长期生存相关。HER-2阳性和三阴性乳腺癌，pCR率可达60％或更高，但Luminal型乳腺癌较低。

Luminal型乳腺癌是一种高度内分泌反应性疾病，为雌激素受体(ER)阳性和人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性，占所有BC的70％。尽管Luminal型乳腺癌的pCR率较低，但部分患者可以从新辅助化疗中获益。此外，许多接受化疗的乳腺癌患者产生化疗药物耐药，其潜在机制尚未明确。目前，尚无明确的新辅助化疗疗效预测生物标志物，无法判断能从化疗中获益的潜在人群，这可能是患者对药物治疗反应不佳的原因之一。而ER、PR受体的状态是临床疗效的主要预测标志之一。由于个体差异的存在，确定更有效的标记物以选择更合理的患者治疗方案至关重要。

目前，含有表柔比星和多西紫杉醇的方案是乳腺癌化疗的基石。然而，如上所述，化疗药物的耐药性是治疗乳腺癌的关键挑战，对于占据乳腺癌大部分的Luminal型乳腺癌更是如此。乳腺癌细胞对表柔比星的反应与治疗的有效性密切相关，进而影响治疗方案的选择，并影响患者的预后。化疗药物敏感性的调节过程涉及诸多因素,特定的遗传或表观遗传的改变和与癌症相关的基因组可塑性是耐药性的基础，然而，潜在的分子机制尚未完全阐明。

既往研究表明，参与化疗药物代谢或作用的相关遗传易感基因，如果发生种系变异，可能会通过影响细胞凋亡能力来引起患者间的疗效差异。这些变体的鉴定可有助于促进患者的个体化治疗，并发现新的准确的生物标志物和药物靶标。表柔比星/多西紫杉醇反应基因的潜在调控遗传变异可能在Luminal型乳腺癌新辅助化疗的病理反应中起重要作用。本研究试图寻找Luminal型乳腺癌新辅助化疗反应的有效标志物。

发明内容

我们整合了生物信息学方法，筛选可能调节表柔比星/多西紫杉醇反应基因的功能变异。然后，进行两阶段队列研究以鉴定候选变异与luminal型乳腺癌患者中表柔比星/多西紫杉醇NAC的病理反应的关联。最后，进行生物学测定以确定遗传变异对包含表柔比星的新辅助化疗的疗效影响。

具体地，本发明提供了一种检测样本中ABTB2表达水平的试剂在制备用于预测乳腺癌患者对新辅助化疗的反应性的工具中的应用，所述新辅助化疗是指包含表柔比星的化疗。

具体地，当与正常对照相比ABTB2表达水平显著升高时，说明患者对表柔比星耐药。

具体地，ABTB2通过抑制胱天蛋白酶-3的活化来增强肿瘤细胞对表柔比星的抗性。

还提供了检测样本中rs6484711的基因分型的试剂在制备用于预测乳腺癌患者对新辅助化疗的反应性的工具中的应用，所述新辅助化疗是指包含表柔比星和多西紫杉醇的化疗。

具体地，含rs6484711的等位基因A者对化疗的疗效显著降低。

具体地，rs6484711显著影响ABTB2的表达水平，携带rs6484711的GA和AA基因型的患者，ABTB2的表达显着高于具有GG基因型的患者。

优选地，本发明所述乳腺癌是luminal型乳腺癌。