[发明专利]一类含氟噻唑酰胺衍生物在制备抗癌药物中的用途

说明书

本发明提供了一类含氟噻唑酰胺衍生物在制备抗宫颈癌药物中的用途，本发明涉及一类含氟噻唑酰胺衍生物，其化学结构见式I：本发明公开了上述化合物的化学结构式与用作抗宫颈癌药物的用途，其与医药上可接受的助剂或增效剂及与商品抗宫颈癌药物组合使用在防治宫颈癌中的用途及其药物制备方法。

技术领域

本发明的技术方案涉及含氟噻唑酰胺衍生物在制备抗癌药物中的制备方法和用途，具体涉及此类化合物的在抗宫颈癌药物的制备方法和用途。

背景技术

药物是保障大众健康的重要有效工具，新药创制是复杂的系统工程，正如对症治疗一样，新药的创制往往具有很强的靶向性，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)就是白血病的重要靶标之一，BTK在骨髓细胞、肥大细胞和B细胞等造血细胞中表达，但在T细胞、血浆细胞和NK细胞中不表达(Smith，C.I.；et al.，J Immunol 1994，152，557-65)，已成为B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的热门靶点。近年来，仅基于布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)就已创制出多个药物品种，ibrutinib更是这类药剂中的明星分子。然而，以BTK酶为重要靶标，开展ibrutinib的先导优化已有多项报道，其中，专利文献报道了一类三取代噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途(CN 201811414373.8)：在医药领域，10微摩尔每升时，化合物7i对BTK酶的抑制活性为99.78±1.04％，IC₅₀为0.86微摩尔每升，ibrutinib的抑制活性为99.76±1.0，IC₅₀为0.002微摩尔每升，以IC₅₀比较，化合物7i的活性是ibrutinib的约1/430。然而，在活体条件下，化合物7i对Ramos细胞增殖抑制活性的IC₅₀为1.42微摩尔每升，ibrutinib的IC₅₀为14.69微摩尔每升，以IC₅₀比较，化合物7i对Ramos细胞的活性是ibrutinib的10.35倍；对Raji细胞增殖抑制活性的IC₅₀为2.82微摩尔每升，ibrutinib的IC₅₀为15.99微摩尔每升，以IC₅₀比较，化合物7i对Ramos细胞的活性是ibrutinib的近5.67倍。化合物7i对B细胞淋巴癌细胞系的Ramos和Raji细胞系的细胞增殖具有很好的抑制活性。

实体癌瘤与淋巴癌具有很大的差异，子宫颈癌是世界各地女性生殖器官癌瘤中最常见的恶性实体癌瘤之一，在我国引发的死亡率占女性癌患者的第二位，其发病原因并不清楚。Hela细胞是一种人工培养条件下具有无限增殖能力的细胞，是人子宫颈癌组织分离出来的株细胞和研究宫颈癌的常用材料。

基于不同癌症之间生理生化的巨大差异，为了寻找更多高效抗宫颈癌的候选药物分子，本发明创造性的发现了对B细胞淋巴癌细胞增殖有很好抑制活性的含氟噻唑酰胺衍生物具有优异的抑制宫颈癌细胞Hela细胞的增殖活性。

发明内容

本发明的目的在于提供含氟噻唑酰胺衍生物的在制备抗宫颈癌药物的方法和用途，其化学结构式如I所示：

本发明式I目标化合物的试验代号为Gxf02-200-2，也就是背景技术里介绍的化合物7i，其抗宫颈癌活性测定的具体方法分为以下步骤：

抑制癌细胞增殖活性测定：

培养Hela细胞，取2000-3000个细胞均匀铺于96孔培养板中，利用CCK-8试剂盒测试细胞增殖抑制活性。本发明的化合物处理时间分别是48小时和72小时，每孔加入本发明的化合物母液10微升，CCK-8试剂10微升；然后测定450纳米下的吸光度值(OD值)。本发明的化合物每个化合物的测试浓度为10或5微摩尔每升。根据OD值计算活性化合物抑制细胞增殖活性，每个浓度至少设置三个重复。本发明的化合物的化学结构与ibrutinib最接近，因此，本发明选择ibrutinib为阳性对照药剂。