[发明专利]一种盐酸文拉法辛中间体的合成方法

说明书

本发明提供一种盐酸文拉法辛中间体的合成方法，盐酸文拉法辛中间体为式Ⅰ化合物1‑[2‑氨基‑1‑(4‑甲氧基苯基)乙基]环己醇，本发明以式Ⅱ化合物1‑氰基‑（4‑甲氧基苯基）甲基环己醇为原料进行氢化催化反应，采用铜‑镍催化剂进行氢化催化反应得到上述式Ⅰ化合物。使用该方法生产的盐酸文拉法辛可以有效控制杂质的产生，提高式Ⅰ化合物的产率和纯度。

技术领域

本发明涉及盐酸文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

抑郁症被医学界公认为是一种常见的精神疾病，全球每20人就有1人患有抑郁症，每年约 8.5 亿人因此产生自杀倾向或死于自杀，给社会和家庭带来非常大的经济和心理负担。针对抑郁症发病率的逐年上升及社会危害，医药学工作者不断开发出新的抗抑郁药物。根据作用机制的不同，目前常用抗抑郁药物可以简单地分为四大类 ：单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)，三环类抗抑郁药 (TCAs)，选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)，5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)。

盐酸文拉法辛化学名称为1-[2-( 二甲胺 )-1-(4- 甲氧苯基 ) 乙基 ] 环己醇盐酸盐，分子式 ：C17H28ClNO2 ；分子量 ：313.86，结构式如下：

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盐酸文拉法辛是一种苯乙胺衍生物，用于治疗抑郁症，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRI）；对多巴胺的再摄取也有一定抑制作用。盐酸文拉法辛由惠氏公司研发并于1993年12月28日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市销售。本品最显著的特点是起效快，一般在用药第一周即产生药效，而其它药物起效都需要数周之久，且本品抗胆碱副作用及心血管副作用更小；耐受性好，具有良好的临床应用前景。

目前在盐酸文拉法辛的制备过程中，绝大多数制备方法都涉及到化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基 )乙基]环己醇，该化合物是盐酸文拉法辛制备过程中的关键中间体。该中间体主要通过1-氰基-[(4－甲氧基苯基)甲基] 环己醇还原得到，目前的制备该中间体的方法主要有以下几种：

1.US4535186 报道了一种制备1-[2- 氨基 -1-(4- 甲氧基苯基 )乙基 ] 环己醇的方法,该方法以1-[ 氰基 (对甲氧基苯基)甲基]环己醇为原料在催化剂铑-三氧化二铝作用下催化氢化制备，但催化剂铑价格昂贵，不合适大规模工业化生产。

2.中国医药工业杂志 2004,35(10)标题为盐酸文拉法辛的合成中报道了用红铝和氯化镍/ 硼氢化钾作为原料还原剂还原1-[氰基(对甲氧基苯基)甲基]环己醇制备1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，这两种方法使用的原料红铝及氯化镍价格比较高消耗量比较大，且后处理产生大量废水。

3.专利 CN200910058269.4 中公开了文拉法辛中间体1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的制备方法，该方法使用硼氢化钠或硼氢化钾，反应条件温和，收率高达92％，但反应中I₂使用量大，总成本偏高。

综上所述，目前公开制备 1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基 ]环己醇的方法中，存在涉及危险的还原剂或还原催化剂、后处理困难、收率偏低、成本高等问题，不适合工业上大规模生产。

发明内容

本发明提供一种盐酸文拉法辛中间体的合成方法，具体的盐酸文拉法辛中间体为式Ⅰ化合物1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇，本发明以式Ⅱ化合物1-氰基-（4-甲氧基苯基）甲基环己醇为原料进行氢化催化反应，采用铜-镍催化剂进行氢化催化反应得到上述式Ⅰ化合物。

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