[发明专利]miR-181c-3p作为肾纤维化标志物的应用

说明书

本发明公开了肾纤维化标志物miR‑181c‑3p，所述标志物可用于制备诊断、预防和/或治疗肾纤维化的产品。本发明还提供了用于检测肾纤维化的诊断试剂盒，以及用于预防和/或治疗肾纤维化的药物组合物。本发明的药物组合物包含miR‑181c‑3p或其模拟物或激动剂作为活性成分。作为肾纤维化标志物的miR‑181c‑3p能够用于检测肾纤维化风险或疾病状态，也可应用于基因治疗、药物治疗等临床医学领域。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及miR-181c-3p作为肾纤维化标志物的应用。

背景技术

慢性肾脏疾病是严重威胁人类健康的常见疾病。肾纤维化(renal fibrosis,RF)是慢性肾病的主要病理特征之一，它是肾脏的功能由健康到损伤，再到损坏，直至功能丧失的渐进过程。该过程涉及肾间质和肾实质的损伤，多种细胞因子和活性物质的产生，肌成纤维细胞活化、炎性细胞浸润、上皮细胞向间充质细胞转分化、细胞外基质过度沉积等多方面。肾脏由于受到创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素刺激，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原沉积和积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，直至肾脏完全丧失脏器功能。

肾纤维化发生机制较为复杂，与多种因素有关，其中主要与细胞外基质细胞产生细胞的增殖和活化、血管活性物质、细胞因子以及细胞外基质转换失衡有关，肾间质纤维化几乎是所有原发或继发肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。肾纤维化的程度与患者预后密切相关。随着临床上肾功能的进行性下降，从病理上将肾纤维化分成炎症反应期、纤维化形成期和瘢痕形成期。其中，炎症反应期和纤维化形成期是可逆期，如能在可逆期尽早对肾功能受损的患者做出诊断和干预，这对于减缓和逆转慢性肾病的进程，改善肾脏功能，指导临床治疗，提高肾病患者的生活质量具有重要意义。

miRNA(microRNA)是一类长度为20～25个核苷酸的非编码小分子RNA，涉及多种生物学过程，包括对发育时机、凋亡、脂肪代谢和造血细胞分化等的调节，通过影响其靶基因的稳定性或抑制其翻译转录水平来调控细胞的分化、增殖和凋亡。miRNA广泛表达于人体各个组织和器官，在机体的病理生理过程中发挥着广泛的作用；同时，miRNA有显著的组织特异性，不同的组织器官中miRNA的表达强度是截然不同的。

研究表明，miRNA在细胞中表达失调会导致肾脏纤维化在内的多种疾病的发生，miRNA在各种原因所致肾间质纤维化进程中有明确的特异性表达，为肾纤维化机制的研究提供了良好的前景和平台，也为肾纤维化治疗的靶点提供新的思路。一些miRNA在肾纤维化患者肾脏和尿液中异常表达，提示miRNA与肾纤维化的发生、发展有关。因此，寻找与肾纤维化发生、发展有关的miRNA，可以为临床上诊断和治疗肾纤维化提供有效的手段。

发明内容

为了寻找与肾纤维化发生、发展有关的miRNA，本发明一个目的在于提供一种肾纤维化的标志物，所述标志物为miR-181c-3p并具有或SEQ IDNO:1(hsa-miR-181c-3p,AACCAUCGACCGUUGAGUGGAC)或SEQ IDNO:2(rno-miR-181c-3p,ACCAUCGACCGUUGAGUGGACC)所示的核苷酸序列，所述肾纤维化标志物可用于制备诊断、预防和/或治疗肾纤维化的产品。

本发明还一个目的还在于提供诊断、预防和/或治疗肾纤维化的产品。

本发明的发明人在对肾纤维化的相关研究中发现，miR-181c-3p在肾纤维化对象如人(Homo sapiens)或大鼠(Rattus norvegicus)的肾脏组织或肾细胞中含量显著降低，也即相对于未发生肾纤维化的对象来说肾纤维化对象肾脏组织或肾细胞中miR-181c-3p(如hsa-miR-181c-3p、或rno-miR-181c-3p、或mus-miR-181c-3p)的相对表达水平下调。