[发明专利]含氮杂环甘草次酸衍生物及其制备方法和抗甲型流感病毒应用

说明书

本发明公开了含氮杂环甘草次酸衍生物及其制备方法和抗甲型流感病毒应用。本发明的甘草次酸衍生物包含氮杂环，本发明合成了一系列具有抗IAV活性的甘草次酸衍生物。而且本发明的甘草次酸衍生物对甲型流感病毒（IAV）具有较强的抑制活性，明显强于常用的阳性药利巴韦林具对甲型流感病毒的抑制性，说明本发明的甘草次酸衍生物能够用于制备抗甲型流感病毒（IAV）药物的应用且没有副作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的说，是新型甘草次酸衍生物、甘草次酸衍生物的制备方法及其在抗甲型流感病毒领域的用途。

背景技术

甲型流感病毒(influenzaAvirus,IAV)是每年季节性流感的主要病原体，也是全球急性呼吸道感染的重要病毒性病原，且其耐药性出现迅速。因此，研究开发新结构类型抗IAV化合物，对更好地抵御流感病毒对人类健康的侵害方面具有重要意义。

甘草次酸(glycyrrhetinic acid,GA)，又称beta-甘草亭酸、甘珀酸，是甘草的主要活性成分之一，由甘草酸水解脱除两分子的葡萄糖醛酸所得的苷元，属于齐墩果烷型骨架的五环三萜烯类化合物。

甘草次酸的化学结构如下：

研究表明，GA具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗利尿、抗病毒及抗糖尿病等多种药理作用，已被广泛应用于食品、烟草、医药和化妆品等行业。但是长期给予高剂量的GA通常会引起假性醛固酮过多症，导致严重的高血压和心脏肥大，限制了GA的实际应用。因此，研究人员以GA为先导物进行了大量的化学结构修饰，以期获得生物活性较好及细胞毒性较低的化合物。

发明内容

为解决现有技术中的问题，本发明目的在于提供一种具有更好抗IAV活性的甘草次酸衍生物及其制备方法和应用。本发明的甘草次酸衍生物具有抗IAV活性且细胞毒性低，能够用于制备抗IAV药物的应用。

本发明具有抗IAV活性的甘草次酸衍生物，其结构通式为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示：

其中，R₁、R₂、R₃和R₄如表1、表2和表3所示：

表1通式Ⅰ所代表的化合物Ⅰ-1～Ⅰ-7

表2通式Ⅱ所代表的化合物Ⅱ-8～Ⅱ-11

表3通式Ⅲ所代表的化合物Ⅲ-12～Ⅲ-14

本发明的另一目的在于提供通式为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的甘草次酸衍生物的制备方法。

本发明的通式为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的甘草次酸衍生物的制备方法，包括下列步骤：

其中，阿拉伯数字1～14代表反应的化合物，如1即为化合物1，具体结构式见表4～表6。

(1)甘草次酸分别与1,2-二溴乙烷和1,3-二溴丙烷发生取代反应，得到化合物1和化合物2，化合物1与咪唑和哌嗪发生S_N2取代反应，得到化合物Ⅰ-1和化合物Ⅰ-2；化合物2与咪唑和1,2,4-三氮唑反应得到化合物Ⅰ-3和化合物Ⅰ-4。

所述化合物Ⅰ-1～Ⅰ-4制备方法的反应路线如下：