[发明专利]贝前列素-314D晶体和其制备方法

说明书

本发明揭示一种贝前列素‑314d的结晶形式II和结晶形式III，和彼等的制备方法。

技术领域

本发明大体是关于前列环素衍生物的固体形式，且尤其关于贝前列素(Beraprost)-314d的固体结晶形式和其制备方法。

背景技术

贝前列素是天然前列环素的合成的苯并前列环素类似物，其由四种异构物(贝前列素-314d、贝前列素-314d的对掌异构物、贝前列素-315d和贝前列素-315d的对掌异构物)组成，如以下结构式所示。其中，光学纯贝前列素-314d(称为优贝前列素(Esuberaprost)、APS-314d或BPS-314d)是一种药理活性异构物，目前在北美洲和欧洲进行临床试验，作为吸入式曲前列环素(treprostinil)的附加活性医药成分，用于治疗诸如肺动脉高压的疾病。贝前列素-314d的制备已揭示于例如Heterocycles,2000,53,1085-1092、US8779170和WO 2017/174439等先前技术中。

基于商业考虑，贝前列素-314d晶体的稳定固体形式可广泛用于储存、装运和处理方面。此外，具有固定物理化学特性的稳定贝前列素-314d晶体可提供恒定操作参数，例如用于常规医药调配物的溶解度和用于药理学处理的生物可吸收性。WO 2017/174439揭示贝前列素-314d的结晶形式(称为形式I)。然而，WO 2017/174439并未揭示贝前列素-314d晶体形式I的稳定性数据，不确定是否存在贝前列素-314d晶体形式I的结晶形式变换。因此，无法基于所述先前技术评估用于制备稳定贝前列素-314d晶体的习知结晶方法的益处。

因此，需要一种能够以高效且经济的方式制备贝前列素-314d晶体的稳定固体形式的结晶方法，其中所得的新颖贝前列素-314d晶体形式可在室温下储存时保持稳定，以用于商业用途。

发明内容

本发明的一方面提供贝前列素-314d晶体形式II的稳定固体形式，和其制备方法。

在一个实施态样中，本发明提供一种用于制备贝前列素-314d的结晶形式II的方法，所述方法包含将贝前列素-314d溶解于选自由以下组成的群组的第一溶剂中，形成均质溶液：乙醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和其混合物；降低温度和/或将选自由以下组成的群组的第二溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及搅拌直至形成沉淀物。

在一个实施态样中，本发明提供贝前列素-314d的结晶形式II，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的X射线粉末绕射(XRPD)图：6.1±0.2°、6.6±0.2°、7.2±0.2°、12.1±0.2°和16.3±0.2°。

在一个实施态样中，本发明提供贝前列素-314d的结晶形式II，其具有包含一吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中峰起始温度为大致62.2±1℃且峰最大值为大致67.5±1℃。

本发明的另一方面提供贝前列素-314d晶体形式III的固体形式，和其制备方法。

在一个实施态样中，本发明提供一种用于制备贝前列素-314d的结晶形式III的方法，所述方法包含将贝前列素-314d溶解于选自由以下组成的群组的第三溶剂中，形成均质溶液：乙醚、异丙基醚、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷和其混合物；降低温度和/或将选自由以下组成的群组的第四溶剂添加至均质溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和其混合物；以及搅拌直至形成沉淀物。

在一个实施态样中，本发明提供贝前列素-314d的结晶形式III，其具有在以下2θ反射角处展现其五个最强特征峰的XRPD图：6.2±0.2°、7.2±0.2°、12.4±0.2°、15.7±0.2°和19.3±0.2°。