[发明专利]瑞戈非尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备瑞戈非尼的方法，包括将4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺、碱性试剂加入到三光气的有机溶剂中，搅拌反应得到化合物2；然后将N‑甲基‑4‑（4‑氨基‑3‑氟）苯氧基吡啶‑2‑甲酰胺、碱性试剂投入到化合物2的有机溶剂中反应得到瑞戈非尼。本发明提供的方法，反应时间缩短，易于规模化制备，操作简单，稳定性好，纯度及收率高，无需分离中间体，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种瑞戈非尼的制备方法。

背景技术

瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名称为4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]甲酰基]氨基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具有式4所示的化学结构，是一种口服多激酶抑制剂，通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。由德国拜耳医药保健公司研发，一项关键III期试验中已经证明瑞戈非尼显著性改善既往治疗后疾病发生进展的胃肠道间质瘤患者(GIST)的无进展生存期。2013年2月25日美国食品与药品管理局(FDA)批准瑞戈非尼片剂用于治疗先前接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期，不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者。2017年12月05日在中国上市，商品名为拜万戈/Stivarga。

专利：WO2011/128261、WO05/009961、WO2016005874、WO2016051422、WO2016101714、CN104557689、CN104910067、CN104592105、CN105218440；及文献：JingxiHuagong Zhongjianti,42(6),31-34；2012、Research on Chemical Intermediates,42(4),3209-3218；2016中均采用4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯制备瑞戈非尼的方法。此路线的不足在于采用了具有一定毒性并且极不稳定的4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯作为起始原料，且4-氯-3-三氟甲基异氰酸苯酯储存过程易降解，不利于工业化生产。

专利CN105130887中描述了采用N-甲基-4-(4-氨基-3-氟)苯氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物III)与氨基甲酰化化合物在三乙胺条件下，制备得到瑞戈非尼。此路线的不足在于采用了高毒性、腐蚀性的氯甲酸苯酯作为原料制备化合物I，且收率低、成本高、不适合工业化生产。

其中，X为H或NO₂。

专利CN105566215中描述了采用4-(3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5)和4-(3-氟-4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(6)作为中间体制备瑞戈非尼。此路线的不足在于硝化选择性差，杂质不易控制。

专利CN105330600、CN106083711中描述了采用4-氯-3-三氟甲基苯胺先与氯甲酸丙烯酯反应，再与4-氨基-3-氟苯酚、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺反应得到瑞戈非尼。此路线的不足在于选择性不好，杂质不易控制。

发明内容

针对目前现有技术的不足，本发明目的在于提供一种合成路线简洁、条件温和、操作简便、收率高、产品纯度高、适合工业化生产的制备瑞戈非尼的绿色合成工艺，且该路线的起始物料稳定，易储存。

本发明提供一种制备瑞戈非尼的方法，该方法包括以下步骤：

第一阶段：将4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物1)、碱性试剂加入到三光气的有机溶剂中，搅拌反应结束后，得到化合物2；