[发明专利]瑞戈非尼的制备方法在审
| 申请号： | 201911173019.5 | 申请日： | 2019-11-26 |
| 公开（公告）号： | CN112851577A | 公开（公告）日： | 2021-05-28 |
| 发明（设计）人： | 冷传新;王会成;张永晖;范传文;林栋;房玺 | 申请（专利权）人： | 齐鲁制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D213/81 | 分类号： | C07D213/81 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 250100 山东*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 瑞戈非尼 制备 方法 | ||
1.一种瑞戈非尼的制备方法，反应式如下：
其中，制备化合物2使用的试剂为三光气。
2.根据权利要求1所述的瑞戈非尼的制备方法，其特征在于：
第一阶段：将4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物1)、碱性试剂加入到三光气的有机溶剂中，搅拌反应结束后，得到化合物2；
第二阶段：将N-甲基-4-(4-氨基-3-氟)苯氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物3)、碱性试剂投入到化合物2的有机溶剂中，搅拌反应结束后，得到瑞戈非尼；
所述碱性试剂选自：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠。氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种；
所述有机溶剂选自：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的瑞戈非尼的制备方法，其特征在于：所述试剂三光气，的用量为N-甲基-4-(4-氨基-3-氟)苯氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物3)摩尔量的0.34～0.54倍(mol/mol)，优选0.44倍(mol/mol)。
4.根据权利要求2所述的瑞戈非尼的制备方法，其特征在于：所述4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物1)的用量为N-甲基-4-(4-氨基-3-氟)苯氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物3)摩尔量的1.1～1.5倍(mol/mol)，优选为1.3倍(mol/mol)。
5.根据权利要求2所述的瑞戈非尼的制备方法，其特征在于所述的碱性试剂的用量为N-甲基-4-(4-氨基-3-氟)苯氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物3)摩尔量的1.0～1.4倍(mol/mol)，优选为1.17倍(mol/mol)。
6.根据权利要求2所述的瑞戈非尼的制备方法，其特征在于：
第一阶段的反应温度为-10～20℃，优选为0～10℃；
第二阶段的反应温度为5～40℃，优选为15～30℃。
7.根据权利要求2所述的瑞戈非尼的制备方法，其特征在于：
第一阶段的反应时间为0.5～2.5h，优选为1～2h；
第二阶段的反应时间为0.5～1.5h，优选为1h。
8.权利要求1-7任一项所述瑞戈非尼的制备方法，其特征在于：制备得到瑞戈非尼的收率在86％以上。
9.一种高纯度瑞戈非尼的制备方法，其特征在于所述方法包含权利要求2-7任一项的步骤；制备所得瑞戈非尼的纯度为99.95％。
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