[发明专利]一种美登素DM1聚合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种美登素DM1聚合物的制备方法。本发明提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将DM1进行如下所示氧化反应，得如式I所示化合物，所述溶剂为酰胺类溶剂、或酰胺类溶剂和水的混合溶剂。本发明公开的化合物I的制备方法工艺简单、易操作、产率高且成本低。

技术领域

本发明涉及一种美登素DM1聚合物的制备方法。

背景技术

DM1是系列抗体偶联(ADC)药物中的一个关键化合物(N2'-去乙酰基-N2'-(3-巯基-1-氧代丙基)美登素(DM1)的简称，该化合物在合成制备过程中会产生一种美登素DM1聚合物如式I所示化合物，如式I所示化合物作为在DM1制备过程中的杂质，其在制备以及后处理等过程中的控制至为关键，研究和制备如式I所示化合物，对于选择合适方法有效控制和去除该类杂质，对提高DM1乃至ADC药物的质量意义重要。

文献J.Med.Chem.2006,49,4392-4408报道了一种如式I所示化合物的制备方法：室温下，2,2'-二硫二吡啶等试剂在磷酸缓冲溶液和乙醇存在的条件下使DM1脱氢聚合生成二聚体如式I所示化合物，最后通过HPLC制备纯化得到如式I所示化合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有的DM1聚合物化合物I制备方法操作复杂和成本高的问题，本发明提供了一种与现有技术不同的美登素DM1聚合物的制备方法，该方法工艺简单、易操作且成本低。

本发明提供了一种如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将DM1进行如下所示氧化反应，得如式I所示化合物，所述溶剂为酰胺类溶剂、或酰胺类溶剂和水的混合溶剂；

在所述的制备方法中，所述的酰胺类溶剂可为本领域常规的酰胺类溶剂，以不影响反应即可(例如除酰胺结构外其余基团均为饱和烷基或环烷基的溶剂)，例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮DMI、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一种或多种，更优选为二甲基甲酰胺和/或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮。

在某一方案中，所述的溶剂优选酰胺类溶剂和水的混合溶剂。

在所述的制备方法中，所述的混合溶剂中，所述的酰胺溶剂与水的体积比优选为1:1～1:10，例如1:1或1:4，更优选为1:1～1:4。

在所述的制备方法中，所述的溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可。所述的DM1与所述的酰胺类溶剂的质量体积比优选为1:10g/mL～1:40g/mL，例如1:26.7g/mL和1:40g/mL，更优选为1:20g/mL～1:40g/mL。

在所述的制备方法中，反应温度为本领域此类氧化反应的常规温度，所述反应的反应温度一般为0℃～150℃。

在所述的制备方法中，当所述溶剂为酰胺类溶剂时，本领域技术人员可以理解，反应温度较低(例如室温)时，反应时间须大大增加，以提高如式I所示化合物的转化率。当所述溶剂为酰胺类溶剂时，所述反应的反应温度优选为70℃～150℃，更优选75℃～85℃(例如80℃)。

在所述的制备方法中，当所述溶剂为酰胺类溶剂和水的混合溶剂时，化合物I的转化率大大加快，在室温就能完全转化为化合物I。当所述溶剂为酰胺类溶剂和水时，所述反应的反应温度一般为0℃～80℃(例如室温(10℃～30℃))，更优选为15～25℃。

在所述的制备方法中，所述的氧化反应可在惰性气体保护下进行，所述的气体保护可为本领域常规的气体保护，例如氩气保护，实验结果表明，反应是否在氩气保护下进行对反应的收率和纯度并无影响。

在所述的制备方法中，反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC)进行监测，一般以化合物DM1消失或不再反应时作为反应终点。所述的反应时间可为1-72小时，例如1h、31h和72h。