[发明专利]一种舒更葡糖钠的中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种肌松拮剂舒更葡糖钠的制备方法，采用γ‑环糊精经全卤代后与硫代乙酸钾反应，制备得到关键中间体化合物6‑全脱氧‑6全硫代乙酯‑γ‑环糊精，再经水解后直接与丙烯酸“一锅烩”反应制备舒更葡糖钠。本发明反应条件温和，后处理操作简便，工艺重现性好，收率较高。

技术领域

本发明涉及一种用于制备舒更葡糖钠的中间体及其制备方法，具体的是涉及用该中间体制备舒更葡糖钠的制备方法。

背景技术

舒更葡糖钠（sugammadex），商品名为布瑞亭，其原研厂家为荷兰欧加农公司（2007年11月并入先灵葆雅，并随着先灵葆雅在2009年11月并入默克公司），于2008年7月EMA首先批准上市，2010年1月日本PMDA批准上市，2015年12月FDA批准上市，2017年4月CFDA批准上市。布瑞亭是一种不通过抑制乙酰胆碱酯酶而起作用的神经肌肉阻滞的恢复剂，是全球第一个选择性松弛拮抗剂（SRBA）。该药适用于恢复患者因使用罗库溴铵和维库溴铵所导致的神经肌肉阻滞。

文献CN1402737A及文献CN108290964A报道了舒更葡糖钠合成工艺路线，首先是通过对γ-环糊精的羟基进行卤化得到中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，该中间体再与3-巯基丙酸或3-巯基丙酸酯等发生取代反应制备舒更葡糖钠，主要区别在于所采用的卤化方式不同及API纯化手段不同。传统工艺步骤，仅通过全卤代-γ-环糊精中间体直接制备舒更葡糖钠，反应步骤尽管较短，但制备全卤代-γ-环糊精中产生的结构类似杂质影响后续制备舒更葡糖钠的反应纯度，使反应后处理的难度增大，加之舒更葡糖钠的结构特点及较强的水溶性导致在生产过程很容易包裹无机盐及小分子有机物等杂质，因此对舒更葡糖钠的纯化多数采取柱层析的方式，或通过膜透析的方法进行纯化，这使得舒更葡糖钠在纯化过程中使用到大量的溶剂，增加后处理操作，导致工艺耗时耗能较大，工艺重现性较差，不适宜放大生产。此外，CN105348412A报道不通过柱层析和膜透析的方法纯化舒更葡糖钠，该专利将舒更葡糖钠粗品通过酸化游离，再与有机胺反应制备舒更葡糖铵盐，然后重结晶纯化，之后再将铵盐游离为酸，与氢氧化钠反应制备舒更葡糖钠，该方法避免了柱层析和膜透析，但需在游离酸和盐之间反复转换，由于步骤繁琐，在操作过程中势必导致氧化杂质及酸碱的降解产物增加，因此该工艺制备的舒更葡糖钠纯品的收率和纯度均较低。

发明内容

针对现有技术的缺陷，需要研发一种操作简便，工艺重现性好，环境友好，收率和纯度均较高的舒更葡糖钠制备方法。本发明采用γ-环糊精为起始物料，经全溴代后与硫代乙酸钾反应，制备得到关键中间体6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精，再经水解后直接与丙烯酸“一锅烩”反应制备舒更葡糖钠。

本发明公开了一种新的中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精，如结构式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）；

其中该化合物用于制备舒更葡糖钠。

本发明所述的中间体式（Ⅰ），经6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，即式（Ⅱ）与硫代乙酸钾反应制得；

式（Ⅱ）

其中X为Cl、Br、I，优选Cl、Br，进一步优选为Br；

其中6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与硫代乙酸钾的摩尔用量比为1:12-1:32，在某些实施例中其摩尔用量比可以是1:16-1:18。

本发明所述的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精经γ-环糊精（即式Ⅲ）与卤化物在反应制得；

式（Ⅲ）；

其中所述的卤化物是N-氯代丁二酰亚胺（NCS）、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、N-碘代丁二酰亚胺（NIS）。

本发明所述的中间体化合物6-全脱氧-6全硫代乙酯-γ-环糊精用于制备舒更葡糖钠，其具体制备方法如下：