[发明专利]一种双pH敏感负载化疗药物柔红霉素的纳米传递系统的制备方法

权利要求书

1.一种双pH敏感负载化疗药物柔红霉素的纳米传递系统的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

(1)在避光无氧条件下，对炔基苯甲醛的醛基与柔红霉素的氨基发生席夫碱反应，后处理得到亚胺键柔红霉素，其中甲醇作为反应溶剂，三乙胺中和柔红霉素中游离的盐酸，反应式为：

(2)在无氧条件下，分子量为300的聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯与4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸，以1,4-二氧六环为溶剂，偶氮二异丁腈作为引发剂，自身发生本体聚合反应，生成寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯；寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯与4-叠氮甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸氨基乙酯在无氧条件下，以DMF作为溶剂，偶氮二异丁腈作为引发剂，发生可逆加成断裂链转移自由基聚合反应，经过透析、冷冻、干燥之后得到高分子载体寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯-聚(对叠氮甲基丙烯酸苄酯-co-甲基丙烯酸氨基乙酯)，反应式为：

(3)在避光无氧条件下，以DMF为溶剂，在抗坏血酸钠和硫酸铜的存在下，步骤(2)得到的高分子载体中的叠氮基与步骤(1)得到的亚胺键柔红霉素的炔基发生点击化学反应，经过透析、冷冻、干燥生成柔红霉素高分子前药中间体，反应式为：

(4)取步骤(3)得到的柔红霉素高分子前药中间体与2,3-二甲基马来酸酐溶于二甲基亚砜中室温反应，透析，冷冻干燥，得柔红霉素高分子前药，反应式为：

(5)步骤(4)得到的柔红霉素高分子前药采用超声自组装方法制备得到聚合物胶束，即为双pH敏感负载化疗药物柔红霉素的纳米传递系统。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体操作为：在无氧环境下，将三乙胺加入到柔红霉素的甲醇溶液中反应，反应温度为25-35℃，反应时间2-5h；然后加入对炔基苯甲醛的甲醇溶液，避光条件下继续反应24-36h，旋转蒸发溶剂，加入甲醇重新溶解，再加入乙腈沉淀，离心，真空干燥，得到产物亚胺键柔红霉素。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，柔红霉素与对炔基苯甲醛的摩尔比为1:(1-1.2)。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)具体操作为：将聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯，4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸和偶氮二异丁腈，溶解在1,4-二氧六环中，经过冷冻-抽气-融化三次循环之后，在70-80℃条件下反应20-32h，然后经过透析、冷冻干燥，得到寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯；取寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯、4-叠氮甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸氨基乙酯和偶氮二异丁腈，溶在DMF中，经过冷冻-抽气-融化循环3次，在70-80℃条件下反应40-60h，经过透析、冷冻干燥，得到高分子载体。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯与4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸摩尔比为(30-50)：1，聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯与偶氮二异丁腈摩尔比为(150-250)：1；4-叠氮甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸氨基乙酯与寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯摩尔比为(30-60)：(30-60)：1，寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸甲酯与偶氮二异丁腈摩尔比为(4-5)：1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)具体操作为：取步骤(2)得到的高分子载体和步骤(1)得到的亚胺键柔红霉素溶解在DMF，加入抗坏血酸钠和五水硫酸铜，无氧氛围下，温度为25-35℃，避光反应36-48h，经过透析、冷冻、干燥得到柔红霉素高分子前药中间体。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，高分子载体中叠氮与亚胺键柔红霉素的摩尔比为1:(0.2-1)，抗坏血酸钠与五水硫酸铜摩尔比为1:(1-1.5)，亚胺键柔红霉素与抗坏血酸钠的摩尔比为：(5-10)：1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)反应时间为2-6h。