[发明专利]对甲苯磺酸依度沙班一水合物警示结构杂质的检测方法

说明书

本发明涉及对甲苯磺酸依度沙班一水合物警示结构杂质的检测方法，所述的检测方法包括使用反相高效液相色谱法并使用乙腈‑磷酸盐缓冲液作为流动相对对甲苯磺酸依度沙班一水合物样品中的5个警示结构杂质进行检测。该检测方法可以定量检出对甲苯磺酸依度沙班一水合物中高于0.0005％的杂质，以及能有效分离5个警示结构杂质，实用性强，检测过程简单、快捷。

技术领域

本发明属于药物分析化学领域，涉及对甲苯磺酸依度沙班一水合物的质量进行检测的方法，具体涉及采用反相高效液相色谱法（RP-HPLC）分离测定对甲苯磺酸依度沙班一水合物中警示结构杂质的检测方法。

背景技术

血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和死亡率都很高。目前抗血栓药物共分为3大类：抗血小板聚集药物、溶栓药物和抗凝药物。抗血小板聚集药物（platelet aggregation inhibitors，PAIs）主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应；溶栓药物（fibrinolytics and anticoagulants）又称为纤维蛋白溶解药，可激活纤溶酶而起到溶栓作用，用于急性心肌梗死、急性缺血性脑血栓形成、急性肺血栓栓塞症；抗凝药物（anticoagulants）主要包括肝素（heparins）、维生素K抑制剂(vitamin K antagonists，VKAs)、直接凝血酶抑制（directthrombin inhibitors，DTIs) 和直接凝血因子Xa抑制剂（direct factor Xa inhibitors) 等。

对甲苯磺酸依度沙班一水合物，其化学名为：N-(5-氯代吡啶-2-基)-N^'-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺对甲苯磺酸盐一水合物，其化学结构式为：

（Edoxaban tosylate monohydrate）

依度沙班（Edoxaban）是日本第一三共株式会社研制的口服抗凝药，其通过选择性且可逆性地直接抑制FXa达到抑制血栓形成的目的，对FXa 的选择性比FIIa 高104 倍。依度沙班于2011年4月在日本获得批准，用于预防全膝关节置换、全髋关节置换和髋骨骨折等手术后的静脉血栓栓塞（VTE）。2015年1月FDA批准依度沙班在美国上市（品牌名Savaysa），获批的适应症为降低非心脏瓣膜病引起的房颤患者中风和危险血栓（系统性栓塞）风险，也被批准用于治疗以前接受过通过注射或输注（肠胃外）抗凝血药给药的深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）患者。2015年6月欧盟批准上市，用于伴有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者预防卒中和全身性栓塞，以及用于成人患者治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）以及预防DVT和PE的复发。主要不良反应为出血( 尿潜血阳性、皮下出血、伤口出血等)、γ-GTP 升高、ALT 升高，其他不良反应有头痛、腹泻、出疹、瘙痒、浮肿、发热等。

药物中某些杂质，特别是基因毒性杂质的存在会极大地影响用药安全，因此，通过定向制备目标杂质，建立相应检测方法，对原料药及相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。

发明内容

对甲苯磺酸依度沙班一水合物的质量研究过程中，涉及到如下疑似基因毒性杂质（简称：警示结构杂质）：