[发明专利]一种甜菊苷R的合成方法

权利要求书

1.一种甜菊苷R的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)第一溶剂中，TMSOTf催化下，化合物1和化合物2发生糖苷化反应，得到化合物3，

(2)化合物3脱除异头位保护基MP后得到半缩醛中间体，再以ABz保护半缩醛中间体的异头位羟基，得到化合物4，

(3)化合物4和化合物5在乙腈中，金催化剂作用下，发生糖苷化反应，得到化合物6和化合物7，

(4)化合物6在HOAc和TBAF作用下，发生脱保护反应，得到化合物8，

(5)第二溶剂中，K₂CO₃和TBAB催化下，化合物8和化合物9发生糖苷化反应，得到化合物10，

(6)化合物10脱去所有保护基即可，

2.如权利要求1所述的甜菊苷R的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中，所述第一溶剂为CH₂Cl₂，所述糖苷化反应的温度为0～-78℃，化合物1和化合物2的摩尔比为3:1～1:1，TMSOTf和化合物2的摩尔比0.1:1～1:1；

步骤(2)中包括以下步骤：

(2a)将化合物3溶解在乙腈和pH为7的缓冲液的混合溶剂中，添加CAN搅拌15-30分钟得到半缩醛中间体；

(2b)将步骤(2a)中得到的半缩醛中间体溶于无水CH₂Cl₂中，向其中加入ABzOH，iPr₂NEt，DMAP，在氮气气氛下，于0℃加入EDCI，然后使反应混合物升温至室温，并在相同温度下继续搅拌6～8小时；

步骤(3)中，所述金催化剂为Ph₃PAuNTf₂或Ph₃PAuOTf，所述金催化剂和化合物4的摩尔比为0.01:1～1:1；化合物4和化合物5的摩尔比为3:1～1:1，化合物5在乙腈中的浓度为0.1～0.01mol/L；

步骤(4)中，所述脱保护反应的溶剂为THF，所述脱保护反应的温度为室温，化合物6、HOAc和TBAF的摩尔比为1:2:1～1:4:2；化合物6在所述溶剂中的浓度为0.01～0.1mol/L；

步骤(5)中，所述糖苷化反应的温度为室温～40℃，所述第二溶剂为氯仿和水的混合溶剂,化合物8、K₂CO₃、TBAB和化合物9的摩尔比为1:3:2：2～1:1:1:1；

步骤(6)中，包括以下步骤：

(6a)第三溶剂中，化合物10，在DDQ作用下脱去NAP保护基，得到C3′-OH中间体；

(6b)第四溶剂中，步骤(6a)中得到的C3′-OH中间体在NaOMe作用下脱去所有Bz保护基即可。

3.如权利要求2所述的甜菊苷R的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述糖苷化反应的温度为-40℃～-78℃，化合物2在CH₂Cl₂中的浓度为0.1～0.3mmol/L,TMSOTf和化合物2的摩尔比为0.6:1～0.8:1。

4.如权利要求2所述的甜菊苷R的制备方法，其特征在于：步骤(2a)中，所述缓冲液为PH＝7的磷酸二氢钾/磷酸氢二钠缓冲溶液，乙腈和所述缓冲液的体积比为1:1～5:1，CAN和化合物3的摩尔比为3:1～5:1，化合物3在所述混合溶液中的浓度为0.03～0.1mol/L。

5.如权利要求2所述的甜菊苷R的制备方法，其特征在于：步骤(2b)中，所述半缩醛中间体、ABzOH、iPr₂NEt、DMAP和EDCI的摩尔比为1:1.5:3:2:3～1:1.5:4:2:4。

6.如权利要求2所述的甜菊苷R的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述金催化剂为Ph₃PAuNTf₂，所述金催化剂和化合物4的摩尔比为0.1:1～0.2:1；化合物4和化合物5的摩尔比为1.5:1～1:1；化合物5在乙腈中的浓度为0.01～0.02mol/L。