[发明专利]一种盐酸贝尼地平的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸贝尼地平的制备方法，其解决了现有盐酸贝尼地平制备方法存在反应时间长，效率低、杂质含量较高的技术问题，包含以下步骤：在超声条件下，使2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑1，4‑二氢吡啶‑3，5‑二羧酸单甲酯分散于N，N‑二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合溶剂中，所得混悬液加入氯化亚砜，搅拌制得单氯酰化2，6‑二甲基‑4‑(3‑硝基苯基)‑1，4‑二氢吡啶‑3，5‑二羧酸单甲酯，再加入1‑苄基‑3‑羟基哌啶，继续反应，经水和或饱和食盐水洗涤，回收溶剂，得盐酸贝尼地平粗晶；将盐酸贝尼地平粗晶溶于有机溶剂，用超声波作用，获得盐酸贝尼地平。本发明可广泛应用于药品制备领域。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地说是一种盐酸贝尼地平的制备方法。

背景技术

盐酸贝尼地平，是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂，与二氢吡啶类受体结合部位结合，对钙离子通道有高效、特异性的抑制作用。盐酸贝尼地平不仅对肌肉型（L型）钙离子通道有抑制作用，还对电压依赖型N型和T型钙离子通道也有抑制作用，是目前唯一对上述三种通道具有作用的钙离子拮抗剂。另外，盐酸贝尼地平还有对细胞膜的高亲和作用、血管选择性作用和肾保护作用，是一种理想的、安全有效的抗高血压和治疗肾实质性高血压、心绞痛等疾病的药物。

但目前的盐酸贝尼地平的制备方法，存在反应时间长，效率低、杂质含量较高的缺点，因此，亟需开发一种新的盐酸贝尼地平合成方法。

发明内容

本发明就是为了解决上述背景技术的问题，其提供了一种反应时间短、反应效率高、杂质含量较低的盐酸贝尼地平的制备方法。

为此，本发明提供了一种盐酸贝尼地平的制备方法，具体包含以下步骤：

(1)在超声条件下，使2，6- 二甲基-4-(3- 硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯均匀分散于N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合溶剂中，所得混悬液在冰浴冷却下加入氯化亚砜，搅拌得澄清溶液，制得单氯酰化2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯；

(2)将步骤（1）中制得的单氯酰化2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯加入1-苄基-3-羟基哌啶，并继续反应；

(3)将步骤（2）的反应液经水和或饱和食盐水洗涤若干次后，回收溶剂，得盐酸贝尼地平粗晶；

(4)将步骤（3）制得的盐酸贝尼地平的粗晶溶于有机溶剂，用超声波作用若干时间，通过一次或多次结晶，直接获得淡黄色的盐酸贝尼地平的粉末状结晶。

优选地，步骤（1）～（4）中的超声条件包括超声温度、超声频率、超声时间和超声功率。

优选地，超声温度为0℃～30℃。

优选地，超声频率为20kHz～100kHz。

优选地，超声功率为100W～500W。

优选地，时间为8min～120min。

优选地，步骤（4）有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、N、N- 二甲基甲酰胺、乙腈、乙醚、二氯甲烷的一种或几种。

本发明的有益效果：

（1）是在合成盐酸贝尼地平的前处理阶段，引入超声技术，利用超声加速反应原料的分散、溶解和均化，有利于提高反应速度。

（2）本发明在操作上不仅在操作上避免了柱层析分离，简化了步骤，使操作易于实施，减少了有机溶剂的使用和排放，而且节约了大量的人力物力，大大地节约了时间，既节省了费用，也有利于保护环境。

具体实施方式