[发明专利]α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其在抗菌中的用途

说明书

本发明提供了一种α‑氨基‑N‑取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其在抗菌中的用途，具体涉及一类具有式Ⅰ，尤其是具有式Ⅱ所示的Benganide衍生物在制备治疗细菌感染的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类α-氨基-N-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐，以及包含该化合物的药物组合物，本发明还涉及该类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途。

背景技术

抗菌药物是现代医疗卫生的基础之一。从1928年弗莱明发现青霉素至今，抗菌药物已经拯救了无数人的生命，但随之而来的就是细菌耐药现象的出现。如今对公众健康威胁最大的耐药菌主要有三类，分别为MRSA(methicillin-resist ant Staphylococcusaureus)，MDR/PDR(multidrug-resistant/pandrug-resistant)革兰氏阴性菌以及MDR-TB、XDR-TB(MDR Mycobacterium tuberculosis、extens ively drug-resistantMycobacterium tuberculosis)。解决细菌耐药的有效途径之一就是加大新药研发的力度，寻找新的抗菌药物去代替传统的药物。目前，研发新的抗菌药物最常用的手段就是在传统抗菌活性好的化合物结构骨架上进行修饰。据统计，在1981年到2005年之间出现的新的化学抗菌药中，头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类以及大环内酯类的就占据了73％。药物化学家使用这种结构修饰的研发策略可以在有限的资源和时间内，得到抗菌活性和药代学性质更好的化合物。但这种方法最大的缺陷就是很难解决细菌耐药的问题，与全新骨架的新药相比，在传统结构上改造得到的新药更容易被细菌产生交叉耐药，其在市面上存活的时间也更短。因此，在抗菌药物耐药形势如此严峻的情况下，我们从长远角度出发，有必要去寻找一种新的作用机制及新骨架的抗菌药物。

Bengamides是一种具有生物活性的海洋天然产物，其最初从斐济群岛附近珊瑚礁内所含有的海绵Jaspis中分离出来。1986年，UC Santa Cruz(UCSC)小组首次报道了这一类化合物中Bengamide A和Bengamide B的发现，1989-1990年，这两个化合物6个手性中心的绝对构型由Crews小组确定。其后，多个研究小组如Gurjar、Broka、Ohrui、Marshall等对该化合物的全合成工作进一步证实了上述构型。Bengamides含有一个10碳多羟基侧链和取代己内酰胺环。从生源合成途径来看，可能由亮氨酸(Leu，侧链末端)、赖氨酸(L-lysine，己内酰胺环部位) 和diketide(中间位置)三部分经过生物合成途径而来。目前已有24种天然Benga mides化合物被分离出来，根据己内酰胺环5'位取代方式的不同粗略分为两种类型：羟赖氨酸衍生物(如Bengamides A,B,和Z)和赖氨酸衍生物(如Bengamides E、F和P)。诺华公司于2001年通过Bengamide B类似物的合成及活性评价研究，发现了一种溶解性较好、体内外活性与Bengamide B相当的天然产物类似物：L AF389，该化合物具有很强的抗肿瘤活性，但在2001年进入临床研究后，发现其存在味觉紊乱、视觉模糊等毒副作用以及治疗效果不佳。无法进一步开发。

本申请发明人在中国专利申请200710172079(CN101456824A)公开了一类如通式Ⅱ所示的α-氨基-N-取代酰胺化合物(开环的Bengamides衍生物)及其制备方法。与环状的天然Bengamides类似物相比，开环的Bengamides衍生物合成方便，且较好保持了其抗肿瘤活性，在多种肿瘤细胞株上该类化合物能显著抑制肿瘤细胞的生长。

发明人在后续的研究中，意外发现该类开环的Bengamides衍生物还显示出意想不到的抗菌活性，并具有新颖的抗菌机制，因此有望进一步开发成为新型抗菌药物。此外，该类化合物的抗菌活性与抗肿瘤活性没有相关性，如下式所示，如化合物L500在MDA-MB-435人乳腺癌上有很强的抗肿瘤活性，但是在金黄色葡萄球菌上的活性很弱。