[发明专利]相转移催化β-酮酸酯不对称α-二氟甲基化的方法

说明书

本发明公开了一种相转移催化β‑酮酸酯不对称α‑二氟甲基化的方法，将β‑酮酸酯类化合物IIIa、相转移催化剂、TMSCF₂Br和碱在溶剂中于‑78~60℃搅拌反应，薄层色谱跟踪反应直至反应结束后混合液分层，收集有机层并旋干溶剂，柱层析分离得到手性α‑二氟甲基‑β‑酮酸酯类化合物IIIb。本发明的有效性体现在通过使用廉价易得的金鸡纳碱季铵盐作为相转移催化剂，并通过相转移催化的方法首次成功实现了β‑酮酸酯类化合物的不对称的α‑二氟甲基化，为合成具有光学活性的α‑二氟甲基‑β‑酮酸酯类化合物的合成提供了新颖且有效的途径。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种相转移催化β-酮酸酯不对称α-二氟甲基化的方法。

背景技术

含氟化合物在制药、农用化学品和材料科学中发挥着引人注目和日益重要的作用，广泛的存在于天然产物，手性医药及农药中间体中。其中，二氟甲基(CF₂H)基团因其作为OH/SH的生物电子等排体和亲脂氢键供体而备受关注(J.Med.Chem.2019,62,5628-5637)。正因为如此，含有二氟甲基的有机分子已被应用于许多已上市的药物中，如PDE4抑制剂Roflumilast和质子泵抑制剂潘托普拉唑。

近些年来，人们开发了许多方法来获得含二氟甲基的化合物。过渡金属催化是二氟甲基化的有效手段(Chem.Eur.J.2017,23,14676-14701)。除此之外，亲电二氟甲基化是一种强有力的策略，利用二氟卡宾实现的二氟甲基化已经引起了人们广泛的关注(Chem.Rev.2014,115,765-825)。β-酮酸酯是应用广泛的亲核试剂，而该类化合物的α-二氟甲基反应已经被Hu(Angew.Chem.Int.Ed.2019,131,6471-6476.)，Shibata(Chem.Commun.2018,54,8881-8884),Shen(Chin.J.Chem.2018,36,1069-1074)和Liu课题组(Org.Lett.2018,20,6925-6929.)利用不同的二氟甲基化试剂实现。在不对称氟化学领域，羰基化合物的不对称氟化反应(Org.Lett.2002,4,545-547)，不对称全氟烷基化反应(J.Am.Chem.Soc.2015,137,5678-5681)，不对称三氟甲基化反应(J.Am.Chem.Soc.2010,132,4986-4987)已经实现。然而，目前还没有一例通过不对称合成直接实现亲核试剂的不对称二氟甲基化反应。因此，开发一种简单直接的方法直接实现β-酮酸酯的不对称α-二氟甲基化反应是一种具有挑战性且意义重大的工作。

另一方面，不对称相转移催化被认为是绿色、可持续的手段，而金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂已经在手性药物分子的合成中获得了广泛的应用(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,4312-4348；J.Tan,N.Yasuda,Org.Process Res.Dev.2015,19,1731-1746.)。本申请人开发了一系列的金鸡纳碱衍生的手性相转移催化剂，并成功实现了β-酮酸酯的不对称α-光氧化反应(Green Chem.2016,18,5493-5499；J.Org.Chem.2016,81,7042-7050)，不对称α-酰氧化反应(J.Org.Chem.2018,83,2263-2273；Tetrahedron 2018,74,4126-4133)以及不对称α-烷基化反应(Org.Biomol.Chem.2019,17,573-584)。在此基础上，本申请人利用相转移催化策略，通过催化剂的筛选，反应条件的优化，成功实现了首例相转移催化β-酮酸酯不对称α-二氟甲基化反应。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种相转移催化β-酮酸酯不对称α-二氟甲基化的方法，即通过相转移催化的方法实现β-酮酸酯的不对称α-二氟甲基化，最终制得手性α-二氟甲基-β-酮酸酯类化合物。