[发明专利]一种维格列汀的制备方法

说明书

本发明涉及一种维格列汀的制备方法：(1)在反应器中加入1，1，1，3，3，3‑六甲基二硅氮烷、3‑氨基金刚烷醇、催化剂和二氯甲烷，加热，保温反应，反应完成后，蒸出1，1，1，3，3，3‑六甲基二硅氮烷及溶剂，得到硅烷基保护的3‑氨基金刚烷醇粗品；(2)向装有硅烷基保护的3‑氨基金刚烷醇粗品的反应器中加入碘化钾、有机碱和乙腈，加热，滴加溶解于乙腈中的(S)‑1‑(2‑氯乙酰氯)吡咯烷‑2‑甲腈，反应1‑6h，加入95％乙醇继续搅拌0.5‑2小时，搅拌反应完成后降温，过滤，脱溶，重结晶，得到维格列汀。所述制备方法，可以显著降低杂质Ⅰa的生成，提高收率，降低成本，利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种维格列汀的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

维格列汀(Vildagliptin)，化学名称(S)-1-[[3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷，结构式如Ⅰ所示。是诺华公司开发的新型口服降血糖药物，2008年获得欧洲药监局的批准上市。维格列汀是属于Ⅳ型二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)抑制剂类口服降血糖药物，其作用机制是通过与DPP-Ⅳ结合形成复合物而抑制该酶的活性，在提高胰高血糖样肽Ⅰ(GLP-1)浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。其单独使用或者与二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且具备服用安全，耐受性好，不良反应少等诸多优点，因此是一个具有良好应用前景的糖尿病药物。

化合物专利WO0034241首先报道了维格列汀的合成方法，以L-脯氨酰胺为原料，在碳酸钾和四氢呋喃体系下氯乙酰化，然后以三氟乙酸酐为脱水剂，将酰胺基团脱水成腈基。(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与3-氨基金刚烷醇在碳酸钾和二氯甲烷体系中，制备维格列汀。粗品经柱层析纯化，得到精制品。

唐文倩(化工中间体,2012,(02):44-47)等以L-脯氨酸为原料，先与氯乙酰氯反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸，然后用氯甲酸乙酯与羧基生成活性酸酐，之后通入干燥氨气得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，最后用三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈。

Santosh K S(Beilstein journal of organic chemistry,2008,4(20))等仍以L-脯氨酸为原料，首先氯乙酰化，之后在DCC存在下与碳酸氢铵反应制备(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，最后用三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈。

WO2014020462以L-脯氨酰胺为原料，N上以BOC保护、三聚氯氰脱水、脱BOC得到(S)-吡咯烷-2-甲腈，然后N上氯乙酰化得到(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈。

US2008167479报道了(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈和3-氨基金刚烷醇以THF为溶剂，无水碳酸钾为敷酸剂，KI为催化剂的条件下，加热回流制备维格列汀。

由上述路线可知，(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈是制备维格列汀的关键中间体，L-脯氨酰胺市场供应充足，以此为原料，参考专利WO0034241和US2008167479路线进行工艺优化有较好应用前景。

CN201510283346.1报道了维格列汀的高效合成方法，该方法将L-脯氨酰胺的氯代及后续的脱水于一锅完成，提高了效率，且3-氨基金刚烷醇参与反应时使用的缚酸剂替换为有机碱，改善了反应效果，一定程度上减少了副产物Ⅰ_a的产生，使整个制备工艺效率有了显著提高，但是副产物Ⅰ_a一次精制品中的含量仍然高于0.1％，需要再次精制，这就增加了生产成本，降低了生产效率。

经实验探索，发现制备维格列汀Ⅰ步骤中存在以下问题：