[发明专利]一种维格列汀的制备方法

权利要求书

1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

(1)氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇的制备：在反应器中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、3-氨基金刚烷醇、催化剂和二氯甲烷，加热至35～40℃，35～40℃保温反应1～6h，反应完成后，蒸出1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷及溶剂，得到淡黄色液体，为氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品，所述催化剂为三乙胺；

所述3-氨基金刚烷醇与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的摩尔比为1：1.05-1.15，所述3-氨基金刚烷醇与催化剂的摩尔比为1：0.05-0.1，所述二氯甲烷与3-氨基金刚烷醇的质量比为3-5：1；

(2)维格列汀的制备：向装有氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的反应器中加入碘化钾、有机碱和乙腈，加热至75～80℃，滴加溶解于乙腈中的(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈，滴加完毕后，75～80℃反应1-6h，加入95％乙醇继续搅拌0.5-2小时，搅拌反应完成后降温至20～30℃，过滤除去有机碱的盐酸盐，滤液脱溶剂，得到淡黄色固体，用有机溶剂重结晶，得到维格列汀；所述有机碱为三乙胺。

2.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丁酮、四氢呋喃或乙腈中的一种或任意两种混合。

3.根据权利要求1所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的摩尔比为1：1.01-1.1，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与碘化钾的摩尔比为1：0.05-0.1，所述(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈与有机碱的摩尔比为1：1.05-1.4，所述溶解氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为5-10：1，所述溶解(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为1-5：1，所述95％乙醇质量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为0.2-0.5：1，所述有机溶剂与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为1-10：1。

4.根据权利要求3所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述溶解氨基及醇羟基被硅烷基保护的3-氨基金刚烷醇粗品的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为5-6：1。

5.根据权利要求3所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述溶解(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的乙腈用量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为2.5-3.5：1。

6.根据权利要求3所述的一种维格列汀的制备方法，其特征在于，所述95％乙醇质量与(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲腈的质量比为0.2-0.35：1。