[发明专利]一种替诺福韦的纯化方法

说明书

本发明提供了一种替诺福韦的纯化方法，包括以下步骤：S1)将替诺福韦粗品溶解于碱液中，调节体系pH值为6～12；S2)用酸将体系pH值调节至2.8～3.4，分离固体，得到替诺福韦纯品。本发明首先将替诺福韦溶解于碱性环境中，使得其中的主要杂质‑缩合杂质发生水解反应，然后在酸性环境中析出产品，可以有效降低替诺福韦中的各项杂质，提高产品质量，收率和纯度均有了较大的提高，并且操作简便，易于应用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化合物提纯技术领域，尤其涉及一种替诺福韦的纯化方法。

背景技术

替诺福韦，化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(简称PMPA，结构如式I所示)，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，已被确证对HIV病毒和HBV病毒具有良好的抗病毒活性。目前，已有两种以替诺福韦为体内活性成分的前药上市，即替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。这两种前药分别有多种成药制剂在市场销售，由于其良好的抗病毒活性和安全性，在抗艾滋病和抗乙肝领域成为了重要的治疗药物。替诺福韦二吡呋酯自2001年在美国上市以来，已在全球100多个国家被批准用于艾滋病和慢性乙肝的治疗。美国吉利德科学公司开发的含替诺福韦艾拉酚胺的Genvoya，2015年才获得批准上市，2016年销售额就已到达14.8亿美元。吉利德科学公司陆续地开发了多个含替诺福韦艾拉酚胺的复方制剂用于艾滋病和慢性乙肝的治疗。由于全球庞大的艾滋病和乙肝患者，因此对替诺福韦的需求也是巨大的。

目前，替诺福韦的工业化制备都是以腺嘌呤为原料，与(R)-碳酸丙烯酯发生取代反应制得(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，再与对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二乙酯经取代反应和水解反应合成得到替诺福韦的粗品。在(R)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二乙酯的反应中，会生成多个杂质(如下式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式V所示)。反应所得的粗品中通常含有0.7％-1.0％的缩合杂质(如式II所示)，150-200ppm的基因毒杂质(如式III所示)和7.5％-8.5％的同分异构体杂质(如式IV所示)。同时，产品中还含有0.4％-0.7％由(R)-碳酸丙烯酯所含杂质衍生下来的S-异构体杂质(如式V所示)。粗品通常使用水进行重结晶得到替诺福韦的纯品；也有报道的方法先将粗品溶解在酸中，再用碱调节pH值到3.0，析出固体，分离干燥后得到替诺福韦的纯品。通过这两种纯化方法纯化后，所得替诺福韦的纯品中依然有0.25％-0.6％的缩合杂质(如式II所示)，100-150ppm的基因毒杂质(如式III所示)，0.1％-0.3％的同分异构体杂质(如式IV所示)和0.1％-0.3％的S-异构体杂质(如式V所示)。这些杂质严重影响了替诺福韦的质量品质，用于后续原料药-替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺的合成，增加了杂质含量和精制难度。因此研究开发更为有效的纯化方法可以提高产品质量，也会提高后续原料药的质量品质并简化纯化流程。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种替诺福韦的纯化方法，制备的替诺福韦具有较高的纯度。

为解决以上技术问题，本发明提供了一种替诺福韦的纯化方法，包括以下步骤：

S1)将替诺福韦粗品溶解于碱液中，调节体系pH值为6～12；

S2)用酸将体系pH值调节至2.8～3.4，分离固体，得到替诺福韦纯品。

本发明对所述替诺福韦粗品的制备方法并无特殊限定，可以为自行制备，或购买的纯度较低的替诺福韦粗品。

在本发明的一些具体实施例中，所述替诺福韦粗品按照以下方法制备：

式ⅩⅣ所示化合物与DESMP(式Ⅵ所示)经取代反应和水解反应合成得到替诺福韦粗品(式Ⅰ所示)。