[发明专利]一种罗沙司他中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种罗沙司他中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：酸酐开环、酯化、关环、芳构化、脱保护、氯代及甲基化共六步反应，得到罗沙司他中间体。本发明的制备方法，充分利用原子经济理论，易操作、低成本、低污染。适用于大批量工业化生产；而且仅经过一次精制，色谱纯度可达到99.5％以上，六步反应总收率在30％以上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种罗沙司他中间体的制备方法。

背景技术

罗沙司他(Roxadustat)是珐博进fibrogen公司首先开发，主要用于治疗肾性贫血的首个口服小分子HIF-PHI，能够在氧分压正常的情况下抑制HIF-脯氨酰羟化酶，稳定HIF-α，促进内源性促红细胞生成素Erythropoietin，EPO生成及改善铁吸收利用，综合调控促红细胞生成。在中国所进行的治疗透析依赖(DD-CKD)和非透析依赖(NDD-CKD)的慢性肾病患者贫血状况的两项III期临床试验结果均达到了主要有效终点。2017年12月18日，罗沙司他被CDE以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”纳入优先审评，中国成为全球首创药的首个上市国家。罗沙司他化学名称为：2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-甲酰氨基)乙酸，化学结构为：

罗沙司他原料药合成难点在于其关键中间体的合成，关键中间体化学名称为4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羧酸甲酯，化学结构式为：

而现有技术中，原研珐博进公司在中国专利申请CN103435546A中公开了罗沙司他中间体的另一种合成工艺，该路线方法中5-溴苯酞与苯酚成醚过程对水分要求高，容易开环生成较多副产物；第二步苯酞开环步骤以及甲基形成步骤均使用了贵金属Pd进行催化反应，成本高；形成甲基步骤使用了加压氢化还原，产业化安全性低。

北京贝美拓新药研发有限公司在中国专利申请CN104024227A中公开了一种罗沙司他中间体的合成方法，该方法生成异喹啉环的反应条件温和，但需要经过大量的实验步骤进行异喹啉环上1-位甲基的引入，且引入过程通常需要贵金属催化和超低温方法。部分反应步骤收率较低，且采用柱层析方法提纯，制备成本高，不易规模化生产。

深圳市塔吉瑞生物医药有限公司在中国专利申请CN106083720A中公开了一种罗沙司他中间体的合成方法，该专利方法反应条件温和；反应选择性高，无异构体生成，无需过柱纯化。但用到一类溶剂四氯化碳，也会有基因毒性杂质苯磺酸酯的生成；多步反应中间体未纯化直接投料，不利于质量控制；异喹啉环生成的路线基本完全参考原研路线制备得到。

上海勋和医药科技有限公司在中国专利申请CN106478503A公开了罗沙司他中间体的合成方法，该专利方法反应步骤较短，但用到的酮基丙二酸二甲酯不易获得，且环合反应中需要达到近200℃的高温，产业化操作性难度较高。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

为了解决上述问题，本发明人开发了一种新的制备罗沙司他中间体的方法，所述的方法能够简便地获得高纯度的罗沙司他中间体，符合医药中间体质量标准，适合于工业化生产。本发明提供了一种反应条件温和，重金属含量低，产品纯度和收率高、可操作性强更适用于工业化大批量生产罗沙司他中间体的方法。该方法以市售的4-苯氧基邻苯二甲酸酐、N-苄基甘氨酸甲酯为起始物料，历经酸酐开环、酯化、关环、芳构化脱保护、氯代及甲基化共六步反应得到罗沙司他中间体。该方法克服了现有技术存在的不足。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种罗沙司他中间体即4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-羧酸甲酯(化合物6)的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

(1)4-苯氧基邻苯二甲酸酐与N-苄基甘氨酸甲酯盐酸盐反应，得化合物1；