[发明专利]一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法

说明书

本发明属于手性胺制备技术领域，具体涉及一种手性胺(R)‑N1,N1‑二乙基‑1,4‑戊二胺的制备方法，所述(R)‑N1,N1‑二乙基‑1,4‑戊二胺的合成方法，包括如下步骤：以5‑二乙氨基‑2‑戊酮为原料，在ω‑转氨酶ATA‑117和辅酶磷酸吡哆醛催化下和氨基供体异丙胺发生转胺化反应生成(R)‑N1,N1‑二乙基‑1,4‑戊二胺。本发明提供的方法制得的产物立体选择性好，生成的对映异构体副产物低于0.5％；经过蒸馏纯化后，纯度达到99.3％以上，单杂达到原料药起始原料指标；总产率可高可达70‑85％，收率明显传于传统工艺，具有很好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于手性胺制备技术领域，具体涉及一种手性胺(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法。

背景技术

氯喹是常见的抗疟疾药物，能够迅速有效的控制疟疾的临床发作，具有起效快、疗效高的特点，氯喹也能预防性抑制疟疾症状发作，有抗肠道外阿米巴病的作用，氯喹在肝脏中浓度高，能杀灭阿米巴滋养体，还有免疫抑制作用，大剂量应用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等免疫功能紊乱性疾病。(R)-氯喹是氯喹其中一个对映体，正在应用于治疗非酒精性脂肪性肝炎或者降低肝癌风险和严重程度，可以减轻肝脏炎症以及改善肝功能。

(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺是制备(R)-氯喹的关键中间体，有巨大的潜在需求。

对于手性胺(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备，相关报道较少。经过检索，专利WO2017004454(A1)公开一种以外消旋N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺为原料，用D-(-)-扁桃酸进行拆分得到(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的方法，具体反应路线如下：

该方法存在主要缺点是拆分的理论收率仅为50％，实际实验过程中仅能达到30-40％，造成原料的巨大浪费，不利于工业化生产。而且，由于化学法生产胺过程中的步骤复杂、污染严重、成本高等局限性，越来越多人尝试将生物催化的方法用于手性胺的制备。根据反应过程的不同，生物催化反应主要包括三种：第一种是动力学拆分，常用的酶主要有水解酶，转氨酶和胺氧化酶；第二种是动态动力学拆分和去消旋化，常用方法有水解酶和消旋催化剂偶联，胺氧化酶去消旋化等；第三种是不对称合成，使用的酶为转氨酶。

转氨酶是细胞氮代谢过程的必须酶，它广泛存在于自然界中并在细胞的氮代谢过程中发挥着重要的氨基转移作用。根据在PFAM数据库公开的数据，可以将转氨酶分为5类：天冬氨酸转氛酶、芳香族转氨酶、ω-转氨酶、支链转氨酶和D-转氨酶。

ω-转氨酶用于手性胺的合成，早有报道。目前，将ω-转氨酶用于手性胺的合成，多是采用氨基酸与转氨酶组合制备S构型的胺，但这种组合制备手性胺的方法所使用的转氨酶制备难度高，价格贵，使得手性胺的生产成本高，不利于控制工业生产成本。

经过检索，现有技术中并未发现将ω-转氨酶用于(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法。该方法所使用的原料及催化剂成本低，产物纯度和收率高，操作简单，适于工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其包括如下步骤：

以5-二乙氨基-2-戊酮为原料，在ω-转氨酶ATA-117和辅酶磷酸吡哆醛催化下和氨基供体异丙胺发生转胺化反应生成(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺。