[发明专利]一种匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物及制备方法

说明书

本发明提供一种具有少量包衣、能够防止匹可硫酸钠在酸中降解、减少不良反应的匹可硫酸钠小丸与枸橼酸、氧化镁的药物产品的制备方法，包含通过该方法获得的细粒的药物组合物以及中间体。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体为一种匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物的制备方法。

背景技术

复方匹可硫酸钠颗粒是由匹可硫酸钠、氧化镁和枸橼酸组成的复方制剂。其中匹可硫酸钠可被结肠细菌水解为一种活性代谢产物，直接作用于结肠黏膜，刺激结肠蠕动。氧化镁和枸橼酸在溶液中可发生相互反应，产生枸橼酸镁，可使水被保留在肠道内，主要适应症用于成人结肠镜检查前的结肠清洁。产品最大特点具有服用的结肠清洁剂药液体积小，对所有部位的结肠清洁效果均较好，不良反应少等特点，避免了目前临床使用的肠道清洁制剂，因患者服用药量过大，可引起恶心、呕吐、电解质紊乱、脱水等不适，且饮用量大、口感差、患者不易接受等。具有良好的临床应用前景。

由凌辉制药研发的复方匹可硫酸钠颗粒(商品名：PREPOPIK^TM，专利名称：《制备包含枸橼酸、氧化镁、碳酸氢钾和匹克硫酸钠的药物产品的方法，包含通过该方法获得的细粒的药物组合物以及中间体》，专利号：CN101820859)2018年10月23日该产品在中国上市，规格：每袋含匹可硫酸钠10mg、氧化镁3.5g和无水枸橼酸12.0g。加冷水配成溶液后口服，适用于清洁结肠，作为成人结肠镜检查的准备。作为前药的匹可硫酸钠通过结肠细菌转化为其活性代谢物：双(对羟基苯基)-吡啶基-2-甲烷(BHPM)。2包PREPOPIK间隔6小时给药，匹可硫酸钠在约7小时(Tmax)达到平均Cmax为3.2ng/mL。在第一包给药后，匹可硫酸钠血药浓度在2h时为2.3ng/mL。匹可硫酸钠的终末半衰期为7.4小时。尿中的排泄物显示匹可硫酸钠在胃肠道几乎无吸收，全身作用甚微，药效与活性成分的血浆浓度无关。氧化镁和柠檬酸在水中反应生成柠檬酸镁。镁浓度在初始包施用后10小时(T max)达到约1.9mEq/L的最大值(Cmax)。

但匹可硫酸钠对酸极不稳定，37℃下在pH1.2人工模拟胃液中24小时降解约29％，其中主要降解物为二酚类物质(欧洲药典中的杂质B)，二酚类物质虽然为活性成分，但对结肠以上的胃肠道粘膜均有刺激作用，匹可硫酸钠的起效时间在服用后的6～12小时，活性成分的过早释放会产生恶心、呕吐、腹鸣、腹胀、腹痛等不良反应。故需要对该复方制剂进行改进。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种制备匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物，使匹可硫酸钠能够在结肠中定位释放，避免匹可硫酸钠在胃中过早释放引起的不良反应。

本发明旨在提供一种制备匹可硫酸钠与枸橼酸、氧化镁的药物组合物，其特征在于：匹可硫酸钠小丸外部有一层能够防止匹可硫酸钠在酸中降解、减少不良反应的包衣膜。包衣膜为一层或多层，最内层为肠溶包衣，外层为/或缓释包衣。肠溶衣材料可在pH5.5～8.0范围内溶解，如上市的L30D-55、L100-55在pH大于5.5时可溶解，L100在pH大于6时可溶解，S100、FS30D在pH大于7时可溶解。

进一步的，肠溶包衣的由成膜材料、抗粘剂、增塑剂、着色剂组成。

进一步的，肠溶包衣的成膜材料可以是甲基丙烯酸：丙烯酸乙酯(1:1)共聚物，如上市品L100-55、L30D-55，甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物，如上市品L100，甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物，如上市品S100，甲基丙烯酸：丙烯酸甲酯：甲基丙烯酸甲酯(1:1：1)共聚物，如上市品FS30D中的一种或多种。

进一步的，肠溶包衣的抗粘剂可以是滑石粉、聚山梨酯80、微粉硅胶中一种或多种。优选滑石粉或聚山梨酯80。

进一步的，肠溶包衣的增塑剂可以是丙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、聚乙二醇、三乙酰甘油酯、三醋酸甘油酯、蓖麻油中一种或多种。优选柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯。