[发明专利]一种PD-1抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物，其制备方法，及其医药用途，所述式I结构如下：

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种PD-1抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

PD-1全称为程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。PD-L1全称为程序性死亡受体-配体1，其已经显示与CD80的相互作用。PD-L1/CD80对表达免疫细胞的相互作用已经表明其为抑制活性的。

基于PD1/PDL1的免疫疗法是当前备受瞩目的新一代免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路诱导凋亡，具有治疗多种类型肿瘤潜力。目前，需要研发具有良好活性且适于成药的PD-1抑制剂。

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种式I所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：

其中，所述R₁选自任选被一个、两个或更多个R取代的如下基团：

所述R₂选自H或任选被一个、两个或更多个R取代的如下基团：(C₁-C₁₂)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C₁-C₁₂)脂肪烃基；

每个R₃各自独立的选自卤素或任选被一个、两个或更多个R取代的-W-Rs；

所述Rs选自H、C_3-12环烷基，3-12元杂环基，C_6-20芳基或5-14元杂芳基；

n选自0、1、2、3、4；

所述R选自卤素、CN、OH、SH、NH₂、COOH、＝O、NH＝、OH(N＝)或选自任选被一个、两个或更多个R’取代的：(C₁-C₁₂)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C₁-C₁₂)脂肪烃基，C_3-12环烷基、3-12元杂环基、C_6-20芳基或5-14元杂芳基；或连接在同一原子的两个取代基R形成3-12元杂环基；

所述R’选自卤素、CN、OH、SH、NH₂、COOH、＝O；

所述R₄、R₅选自H或任选被一个、两个或更多个R取代的：(C₁-C₁₂)脂肪烃基，任选地包含一个、两个或更多个杂原子的(C₁-C₁₂)脂肪烃基，C_3-12环烷基、3-12元杂环基、C_6-20芳基或5-14元杂芳基；或R₄、R₅与其所连接的N原子一起形成无取代或任选被一个，两个或更多个R取代的含N的3-12元杂环烷基或含N的5-14元杂芳基；