[发明专利]一种利用微通道反应器合成4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的方法

说明书

本发明属于有机合成应用技术领域，提供了一种利用微通道反应器合成4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺的方法，将2,2,2‑三氟‑(3’‑氯苯基)乙酮溶液、发烟硫酸及发烟硝酸分别经过计量泵同步加入到第一微通道反应器内，加热进行硝化反应，得到4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)硝基苯；将4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)硝基苯的溶液与氢气分别经过高压恒流泵及气体流量计加入到微混合器内，完成气、液两相的混合，得到气液混合物，然后将气液混合物加入到内壁载有催化剂的第二微通道反应器中，加热进行加氢反应，得到4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺。本发明所提供的利用微通道反应器合成4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺的方法得到的目标产物纯度高，控温稳定，过程安全，适合工业推广。

技术领域

本发明属于有机合成应用技术领域，具体涉及一种利用微通道反应器合成4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的方法。

背景技术

4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物是抗艾滋病药物依非韦伦的关键中间体，有文献报道了一些合成方法。例如，文献Tetrahedron(1991，3207)、J.Org.chem.63(23)(1998，8536-8543)、US5932726以及US05925789报道以对氯苯胺为起始原料合成4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物；中国专利CN106496051报道以苯胺为起始原料合成4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物，上述技术均用到了价格昂贵、危险性高的正丁基锂，中国专利CN102675125B报道的制备方法中虽然没有用到正丁基锂，但在其反应中用到三氟丙酮酸甲酯或乙酯，其价格比正丁基锂更贵。

中国专利CN106518636A报道的方法虽然用到的原料易得、价格便宜，但涉及硝化、加氢二步化工高危危险工艺，在生产上风险巨大。

由以上公开专利文献可以看出，以上工艺均为间歇反应釜式工艺，均用到了有机金属试剂或硝化、加氢等危险工艺，在生产上风险巨大。

微通道反应器一般是指经过微加工或精密加工技术制造的特征尺寸在10到300微米(或者1000微米)小型反应系统，微反应器设备根据其主要用途或功能可以细分为微混合器，微换热器和微反应器。由于其内部的微结构使得微反应器设备具有极大的比表面积，可达搅拌釜比表面积的几百倍甚至上千倍。微反应器有着极好的传热和传质能力，可以实现物料的瞬间均匀混合和高效的传热，具有安全性高操作性好等一系列优点，因此许多在常规反应器中无法实现的反应都可以微反应器中实现。

因此本发明利用微通道反应器制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺是对常规釜式制备工艺的一个突破。

发明内容

本发明是为了解决上述生产风险大的问题而进行的，目的在于提供一种生产工艺安全的利用微通道反应器合成4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的方法。

本发明提供了一种利用微通道反应器合成4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的方法，具有这样的特征，包括以下步骤：步骤1，将2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮溶液、发烟硫酸及发烟硝酸分别经过计量泵同步加入到第一微通道反应器内，加热进行硝化反应，得到4-氯-2-(三氟乙酰基)硝基苯二氯甲烷溶液与混酸的混合物，将混合物纯化，得到4-氯-2-(三氟乙酰基)硝基苯；步骤2，将4-氯-2-(三氟乙酰基)硝基苯的溶液与氢气分别经过高压恒流泵及气体流量计加入到微混合器内，完成气、液两相的混合，得到气液混合物，然后将气液混合物加入到第二微通道反应器中，加热进行加氢反应，得到4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺；其中，第二微通道反应器的内壁载有催化剂。

在本发明提供的利用微通道反应器合成4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤1中2,2,2-三氟-(3’-氯苯基)乙酮溶液、发烟硫酸及发烟硝酸的体积比为4.62：1.15：2.3。

在本发明提供的利用微通道反应器合成4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺的方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤1中纯化操作为：将混合物打入间歇式反应釜分层，得到的有机层经过水洗、浓缩得到4-氯-2-(三氟乙酰基)硝基苯。