[发明专利]金属羰基配合物热解缓释一氧化碳的方法

说明书

本发明公开了一种金属羰基配合物热解缓释一氧化碳的方法，采用五羰基铬卤代离子季铵盐类化合物为一氧化碳释放分子，其在加热条件下可以缓释纯净的一氧化碳，同时其物性稳定，无需避光、隔绝空气，可长期保存，是一类理想的医用CO‑RM。肌红蛋白免疫试验证明，本发明方法可有效热解CO‑RM缓释CO，实现微摩尔级蛋白溶液的羰基化过程。同时，本发明可以避免现有一氧化碳释放治疗所需的复杂气压控制装置，从根本上避免高压剧毒一氧化碳气体钢瓶的使用，实现了安全、便捷、微量CO释放，解决了CO临床治疗应用的瓶颈难题。

技术领域

本发明涉及一种安全、便捷的一氧化碳释放方式，特别是利用金属羰基化合物热解释放一氧化碳的方法。

背景技术

近年来医学研究发现，内源性一氧化碳是人体内一种重要的生物信使分子，它具有抗癌、抗炎、抑制器官移植排斥以及抑制缺血性再灌注损伤等重要的生理功能(Nat.Rev.Drug.Disc.,2010,9,728)。控制微量一氧化碳摄入是急性肺损伤(Am J PhysiolLung Cell Mol Physiol.,2008,294,642–643)、胃溃疡(FREE RADICAL RESEARCH,2016,50(10),1098–1105)、慢性肠炎(Current Medicinal Chemistry,2012,19,70-76)及抑制器移植排异反应等的有效治疗方法，同时微量一氧化碳治疗的应用在结肠手术后肠麻痹(FAD：NCT01050712)、肺动脉高压(FAD：NCT01523548)、镰状细胞病(FAD：NCT02530242)以及胰岛分离(FAD：NCT02567240)等方面均已实现。临床医学研究中，使用精密的气体控制设备可实现对于患者摄入治疗量CO的精准控制，保证控制CO毒性与疗效之间的平衡(发明专利：US7574246B2；CN207424721U)。然而，高浓度CO气体的毒性、高压气体钢瓶的安全性和缓释控制系统的可靠性极大限制了CO生理活性研究与临床治疗应用。

进入21世纪，过渡金属羰基配合物作为一氧化碳释放分子(CO-RM)开始广泛应用于CO生理功能研究(US7045140B2；US20040143025A1；CN105801626A；CN106902355A)。在自发(Dalton Trans,2007,1500–1508)、光解(Circulation Research,2002)、氧化(DaltonTrans,2013,42,5985)以及酶解(Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,2392–2396)等分解反应作用下，这些CO-RM可在生物体系内产生治疗量的CO分子，成功实现了心血管舒张、保护离体器官以及抗菌抗炎等重要CO治疗功效(J.Med.Chem.,2018,61,2611-2635)，进而为相关CO医学治疗提供了理论基础。然而，此类CO-RM释放过程往往伴有非羰基配体的解离，而这些外源性有机物具有潜在生理毒性。更重要的是，过渡金属羰基配合物释放CO后，必然在生物体内产生大量过渡金属残留，进而可能堵塞血管；同时，释放产生的重金属离子还可能对细胞核、细胞膜及线粒体造成不可逆的损伤(J.Med.Chem.,2018,61,2611-2635)。尽管已经有大量此类CO-RM应用于CO治疗分子机制研究，但此类原位释放方法产生的毒性问题难以避免，严重制约了CO在临床医学治疗方面的应用研究。

发明内容

本发明的目的是解决现有CO-RM原位释放后所产生的重金属离子及非羰基配体无法排除体外，易对人体产生副作用的问题，提供一种利用加热分解金属羰基化合物缓释CO的方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：将金属羰基配合物在密闭条件下加热分解，使其释放CO气体；所述的金属羰基配合物为卤化五羰基铬四烷基铵、卤化五羰基钼四烷基铵、卤化五羰基钨四烷基铵中任意一种，其中的卤化指氯化、溴化或碘化，烷基指甲基、乙基、丙基或丁基。

上述的金属羰基配合物为氯化五羰基铬四丁铵时，优选在密闭条件下60～140℃加热，使其释放CO气体。

上述的金属羰基配合物为溴化五羰基铬四丁铵时，优选在密闭条件下80～140℃加热，使其释放CO气体。