[发明专利]一种钯催化羧酸导向的γ-C(sp3

说明书

本发明公开了一种以钯催化羧酸导向的芳基化为合成大位阻的氨基酸及短肽的方法，此方法的特点是在反应过程中底物不消旋，因此产物可以直接作为配体参与不对称催化反应。其中，钯催化芳基化反应是以双保护L‑叔亮氨酸,以及含有L‑叔亮氨酸的短肽化合物为底物，芳基碘为芳基化试剂，在氨基酸的γ位引入芳基以此合成大位阻的氨基酸及多肽。此反应在六氟异丙醇溶剂下进行，以醋酸钯为金属催化剂，乙酰基叔亮氨酸为助剂，以磷酸银、碳酸钾为添加剂。本发明能够高效合成多种支链大位阻的氨基酸及短肽化合物，该化合物是具有高活性、高选择性的手性配体，该配体在应用中展现出了较高的手性诱导。

技术领域

本发明涉及一种钯催化C-H键芳基化合成大位阻氨基酸和多肽的方法，属于导向的过渡金属催化的碳氢键活化领域。

背景技术

氨基酸是组成蛋白质的基本结构单元，在生命活动中起着重要的作用。值得一提的是，大位阻的氨基酸及多肽在有机催化及天然产物、药物分子中普遍存在。特别地，近年来对于大位阻氨基酸的合成与应用备受关注。双保护的氨基酸作为手性配体参与不对称催化反应迅速发展成为不对称碳氢键活化的热门领域。与此同时，手性二铑催化剂，最常用的配体也是支链位阻比较大的手性纯的叔亮氨酸或者金刚烷甘氨酸。这些催化剂普遍存在以下问题，如较局限的修饰位点，只能在天然氨基酸的基础之上变换不同保护集团，对于侧链的修饰比较困难，尤其是将其修饰为更大的结构时。因此发展新的方法来合成手性纯的大位阻氨基酸及多肽化合物就显得尤为重要。

最近，羧酸导向的碳氢键活化由于其不用预先安装导向基，原子经济性、步骤经济性高等优点受到大家广泛关注，早在2010年，于金权课题组报道了羧酸导向的C(SP²)-H不对称芳基化(B.-F.Shi,Y.-H.Zhang,J K. Lam,D.-H.Wang,J.-Q.Yu,J.Am.Chem.Soc.2010,132,460)，基于以上的研究该课题组又报道了α氨基酸的β位C-H键的芳基化(G.Chen,Z,Zhuang, G.-C.Li,T.G.Saint-Denis,Y.Hsiao,C.L.Joe,J.-Q.Yu.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,1506)。与此同时，大位阻双保护的手性纯的叔亮氨酸作为配体的应用取得了突破性的进展。2019年，Matsunaga课题组报道了一例三价钴催化，手性氢化降冰片烯保护的L-叔亮氨酸为配体的C(SP³)-H不对称氨化反应(S.Fukagawa,Y.Kato,R,Tanaka,M.Kojima,T.Yoshino,S, Matsunaga,Angew.Chem.Int.Ed.2019,131,1165)，在这篇文章中，值得一提的是，手性配体的支链位阻对反应的对映选择性有较大影响，且支链位阻越大，产物ee值越高。尽管这类配体开创性的实现了不对称转化，但也存在一定的问题，如有限的修饰范围。为了快速、高效的构建这一类大位阻氨基酸化合物，基于以上的研究背景我们发展了叔亮氨酸的芳基化反应方法，该方法可以拓展到二肽三肽化合物。通过芳基化反应合成了一系列大位阻氨基酸配体，对于氨基酸为配体催化的不对称反应的发展等都有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种以钯催化的芳基化反应合成大位阻的氨基酸及多肽的高效合成方法。该路线反应条件温和、操作简便、合成步骤较短，能够高效的合成的大位阻氨基酸及多肽，在反应过程中氨基酸及多肽并不消旋。

一种钯催化芳基化的方法，包括：

在钯催化剂、助剂和添加剂的作用下，N端双保护的L-叔亮氨酸，末端羧酸裸露的多肽与碘苯发生芳基化反应，反应结束后经过后处理得到N 端双保护的L-叔亮氨酸芳基化的产物，短肽芳基化的产物；

所述的添加剂由银盐和碱组成；

反应式如下(配体以乙酰基保护的叔亮氨酸为例)：

其中，R₁独立地选自邻苯二甲酰基、取代的邻苯二甲酰基、1.8-二萘酰基、氢化降冰片烯二酰基或顺丁烯二酰基；