[发明专利]一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法

说明书

本发明涉及一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法。取阿托伐他汀钙的良溶剂和反溶剂组成的混合溶剂加入结晶器，向其中加入I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末，保持溶液温度为常温，使用超声将晶体颗粒分散，然后升温至溶析过程的温度；将反溶剂和溶解阿托伐他汀钙的良溶剂两种溶液同时加入到上述晶种悬浮液中，保持该过程晶种悬浮液中的溶剂组成基本保持不变；继续向结晶器中加入反溶剂，然后保温悬浮；将溶液温度降至常温，再经过滤、纯水洗涤和干燥，获得I晶型阿托伐他汀钙结晶粉末。该粉末的晶体颗粒呈长棒状，其纵向尺寸不大于30μm，截面尺寸不大于5μm。生产周期短，溶剂的成本低廉，操作简单，适宜于工业化生产。

技术领域

本申请涉及一种阿托伐他汀钙原料药的结晶方法，特别涉及该原料药的提纯、I晶型的制备和晶体颗粒的粒度控制方法；具体为一种单釜制备高纯度单分散I晶型阿托伐他汀钙的结晶方法。

背景技术

阿托伐他汀钙，化学全名为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙。分子式为C₆₆H₆₈O₁₀N₄F₂Ca，分子量1155.42，结构式如下所示

阿托伐他汀钙为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦，是一种降血脂药物，能够有效调节血液中的血脂含量。该物质在甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中极微溶解，在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。

商用阿托伐他汀钙为[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙的三水合物，商品名为立普妥，分子式为C₆₆H₆₈O₁₀N₄ F₂Ca·3H₂O，分子量为1209.42。

阿托伐他汀钙是一种降血脂药物，能够有效调节血脂浓度，主要适应症为原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症以及高胆固醇血症并有动脉粥样硬化危险的症状。其在人体中的作用机理如下：

1、阿托伐他汀钙为羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢，同时也能减少LDL的生成及其颗粒数。

2、阿托伐他汀钙能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1(ApoA1)的水平。

阿托伐他汀钙通常以片剂形式入药，用于口服。由于阿托伐他汀钙的分子结构复杂，为了确保药物稳定，因此需要遮光，密封保存。

阿托伐他汀钙也是一种强效的降血脂药物，片剂治疗时只需每日一次，每次一片即可。阿托伐他汀钙的推荐起始剂量是10mg/日，剂量范围是10～60mg/日，服用2～4周内应监测血脂水平，剂量可根据治疗目标和疗效反映再作相应调整。病人在接受阿托伐他汀钙治疗前及治疗过程中都要进行标准低胆固醇饮食。

作为一种大分子药物，阿托伐他汀钙具有较为复杂的分子结构，其最简便的鉴别方法为：加甲醇制成的每1mL中约含12μg阿托伐他汀钙的溶液，按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)测定，紫外吸收图谱在244nm的波长处有最大吸收峰。