[发明专利]维生素D受体及其配体在提高免疫细胞抗肿瘤能力中的应用

说明书

本发明公开了一种维生素D受体及其配体在提高免疫细胞抗肿瘤能力中的应用。本发明中发现维生素D受体及其依赖的配体能有效下调免疫细胞表面的PD‑1,Tim‑3,TIGIT的表达，此外在免疫细胞中抑制维生素D受体可导致细胞因子分泌下调，基因过表达维生素D受体在TCR激活下可增强细胞因子的有效释放，进而上调T细胞对肿瘤的敏感性和促进T细胞对肿瘤的杀伤能力，即维生素D受体及其配体可以改善免疫细胞的功能，提高免疫细胞的敏感性，且具有毒副作用小，耐受范围大，安全性能高的特点，因此，可将其用于应用于免疫检验点联合治疗、细胞回输治疗方面。

技术领域

本发明属于抗肿瘤免疫治疗的生物医学技术领域，涉及一种维生素D受体及其配体在提高免疫细胞抗肿瘤能力中的应用，特别涉及一种维生素D受体及其配体在制备抑制免疫检验点表达的产品中的应用。

背景技术

根据最新文献报道，全球癌症发病率和死亡率正在迅速增长，到2018年，全球有1810万新发癌症病例和960万例癌症死亡病例。在两性中，发病率最高的癌症是肺癌，女性乳腺癌，前列腺癌和结直肠癌(Bray F,Ferlay J,Soerjomataram I,Siegel RL,Torre LA,Jemal A.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA:a cancer journal forclinicians 2018,68(6):394-424.)。目前化疗和放疗的抗癌治疗手段效果有限，并且面临严重的副作用。最新的免疫治疗手段主要包括免疫检验点阻断治疗(PD-1,PD-L1,CTLA-4,Tim-3,TIGIT)和免疫细胞治疗(CAR-T)，该疗法的有效性，持续性，安全性引起了公众的极大关注。免疫检验点阻断治疗中以PD-1和PD-L1治疗效果最为突出，其他免疫检验点Tim-3,TIGIT也积极应用于临床。该疗法有效的延长患者的生存期，并且副作用相对较小(BrahmerJR,Tykodi SS,Chow LQ,Hwu WJ,Topalian SL,Hwu P,et al.Safety and activity ofanti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer.The New England journalof medicine 2012,366(26):2455-2465.1；Hodi FS,O'Day SJ,McDermott DF,Weber RW,Sosman JA,Haanen JB,et al.Improved survival with ipilimumab in patients withmetastatic melanoma.The New England journal of medicine 2010,363(8):711-723；El-Khoueiry AB,Sangro B,Yau T,Crocenzi TS,Kudo M,Hsu C,et al.Nivolumab inpatients with advanced hepatocellular carcinoma(CheckMate 040):an open-label,non-comparative,phase 1/2 dose escalation and expansion trial.Lancet 2017,389(10088):2492-2502；Sakuishi K,Apetoh L,Sullivan JM,Blazar BR,Kuchroo VK,Anderson AC.Targeting Tim-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustionand restore anti-tumor immunity(vol 207,pg 2187,2010).Journal Of ExperimentalMedicine 2011,208(6):1331-1331；Anderson AC,Joller N,Kuchroo VK.Lag-3,Tim-3,and TIGIT:Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in ImmuneRegulation.Immunity 2016,44(5):989-1004.)。但该治疗方法高度依赖患者体内的免疫类细胞或者肿瘤组织高表达PD-1和PD-L1，并且响应率大约只有20％。此外，越来越多的临床数据表明PD-1和PD-L1阻断疗法会导致不良事件，尤其以心肌炎最为突出(Wang DY,Salem JE,Cohen JV,Chandra S,Menzer C,Ye F,et al.Fatal Toxic EffectsAssociated With Immune Checkpoint Inhibitors:A Systematic Review and Meta-analysis.JAMA oncology 2018,4(12):1721-1728.)。人工改造的CAR-T(ChimericAntigen Receptor T-Cell Immunotherapy)细胞免疫疗法以其精确识别肿瘤并达到最终消灭肿瘤而著称。CAR-T免疫治疗主要应用于急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗(Stirrups R.CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma.LancetOncol 2018,19(1):E19-E19；Maude SL,Laetsch TW,Buechner J,Rives S,Boyer M,Bittencourt H,et al.Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-CellLymphoblastic Leukemia.The New England journal of medicine 2018,378(5):439-448；June CH,O'Connor RS,Kawalekar OU,Ghassemi S,Milone MC.CAR T cellimmunotherapy for human cancer.Science 2018,359(6382):1361-1365.)，该疗法通过人工改造的肿瘤嵌合抗原受体(CAR)和协同共刺激分子(CD28,4-1BB)以促进精确识别肿瘤和释放多种细胞因子，从而达到治疗肿瘤的目的。但不足的是该疗法会促使炎症因子大量释放即细胞因子释放综合征(CRS)，从而导致严重的副作用(Neelapu SS,Tummala S,Kebriaei P,Wierda W,Gutierrez C,Locke FL,et al.Chimeric antigen receptor T-cell therapy-assessment and management of toxicities.Nature reviews Clinicaloncology 2018,15(1):47-62.)。