[发明专利]4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，为解决现有4‑乙炔基‑四氢吡喃和4‑乙炔基哌啶的合成方法操作复杂，成本高，不适合工业化生产的问题，提供了一种4‑乙炔基‑四氢吡喃或4‑乙炔基哌啶的合成方法，包括以下步骤：将式(Ⅰ)所示的化合物的羰基与磷叶立德盐在强碱作用下经Wittig反应生成式(Ⅱ)所示的化合物；反应温度为0～50℃；(2)将式(II)所示的化合物水解生成式(Ⅲ)所示的化合物；反应温度为20～60℃；(3)将式(Ⅲ)所示的化合物经Corey‑Fuchs反应得到式(Ⅳ)；反应温度为‑20～40℃；(4)将式(Ⅳ)所示的化合物与强碱反应，然后与硅试剂作用生成式(Ⅴ)所示的化合物；反应温度为‑70～20℃。本发明原料简单易得，成本低，合成步骤简单，产率高，既适合实验室小规模制备又适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及医药中间体4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法。

背景技术

4-乙炔基-四氢吡喃和4-乙炔基哌啶是重要的医药中间体，可以用于抗肿瘤药物合成(CN1576275A)，是合成erbB2受体选择性抑制剂(而不是erbB1受体抑制剂)的中间体，erbB2受体选择性抑制剂是一类重要的抗肿瘤药物的候选化合物(WO2003049740A1)；这些医药中间体还用于合成PI3激酶激动剂和拮抗剂。PI3激酶激动剂和拮抗剂也是一类重要的抗肿瘤药物的候选化合物(WO2015051244A1)；另外，CSF-1R(Colony Stimulating Factor-1 Receptor)是一类重要的受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)，研究表明CSF-1R的抑制剂是重要的抗肿瘤药物，4-乙炔基哌啶是合成这类抑制剂的主要中间体(WO2018081276A1)；还有最近报道的BET溴结构域蛋白(BET bromodomain proteins)也是控制肿瘤的重要靶点，4-乙炔基-四氢吡喃和4-乙炔基哌啶也用于合成这类BET溴结构域蛋白的调节剂用于治疗癌症病人(WO2018144789A1)。

对于4-乙炔基取代的四氢吡喃和哌啶的制备，到目前为止国内外资料报道很少。有报道用催化偶联的方法合成这类化合物(Organic Letters，2014，16，2566；TetrahedronLetters，1998，39，8597)；还有报道用特殊试剂Ohira’s reagent(Ohira-Bestmannphosphonate)(WO2015051244A1)，但是上述方法操作复杂，成本高，不适合工业化生产。有鉴于此，一种更加有效的合成4位乙炔基取代的四氢吡喃和哌啶的方法的出现就很有必要了。

发明内容

本发明为了克服现有4-乙炔基-四氢吡喃和4-乙炔基哌啶的合成方法操作复杂，成本高，不适合工业化生产的问题，提供了一种4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，该方法操作方便，工艺简单，原料易得，成本低，既适合实验室小规模制备又适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

4-乙炔基-四氢吡喃或4-乙炔基哌啶的合成方法，包括以下步骤：

(1)将式(Ⅰ)所示的化合物的羰基与磷叶立德盐在强碱作用下经Wittig反应生成式(Ⅱ)所示的化合物；反应温度为0～50℃；反应时间为1～2.5h；

(2)将式(II)所示的化合物水解生成式(Ⅲ)所示的化合物；反应温度为20～60℃；反应时间为3～5h；

(3)将式(Ⅲ)所示的化合物经Corey-Fuchs反应得到式(Ⅳ)所示的化合物；反应温度为-20～40℃；反应时间为12～18h；

(4)将式(Ⅳ)所示的化合物与强碱反应，然后与硅试剂作用生成式(Ⅴ)所示的化合物；反应温度为-70～20℃；反应时间为1～2h；

所述式(I)～式(V)如下所示：

其中，Y＝O或NP，P＝R₁或烷氧羰基