[发明专利]L-肉碱的不对称合成方法

说明书

本发明涉及一种L‑肉碱的不对称合成方法，将乙酰氯(Ⅱ)在低温和有机碱催化下原位生成乙烯酮，进而不经分离直接与2‑氯乙醛(Ⅰ)在路易斯酸和手性催化剂存在下经不对称分子间[2+2]环加成反应得到手性内酯，内酯(Ⅳ)与三甲胺溶液反应得到高对映选择性的L‑肉碱。本发明合成方法简单，不对称催化产物收率高，内酯产物的对映选择性在95％以上，条件温和，操作简单，生产成本低，可用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种L-肉碱的不对称合成方法，它属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。

背景技术

L-肉碱缩称为VBT，存在肝细胞中，在动物的代谢中起着重要作用。目前L-肉碱已应用于医药、保健和食品等领域，并已被瑞士、法国、美国和世界卫生组织规定为法定的多用途营养剂。我国食品添加剂卫生标准GB2760－1996规定了L-肉碱酒石酸盐为食品营养强化剂，可应用于咀嚼片、饮液、胶囊、乳粉及乳饮料等,并可作为减肥营养食品的主要成分之一。因此，研究其有效的合成方法具有重要意义。

L-肉碱的制备方法，最早采用先制备混旋肉碱的方法，然后拆分得到L-肉碱，这种方法效率低；也有微生物发酵的方法，该方法效率也不高；Wynberg报道了采用不对称[2+2]反应制备手性内酯并进而合成L-肉碱的方法(J.Am.Chem.Soc.1982,104,166)，但该方法要求活化的醛；在此基础上，Song(Tetrahedron Asym.1995,6,1063)报道了从三氯乙醛合成L-肉碱的方法，反应如下：

该方法在开环时有可能两个氯原子消除，也用到了有毒的锡化合物，而且反应步骤较长；Paul(US 2015/0126775A1,US 8563752B2)等报道了用氯乙醛和乙烯酮在奎宁衍生物及其它手性催化剂与路易斯酸共同催化的不对称合成路线，该路线尽管做了一定的改进，可以得到理想的产品和收率，但该方法工业生产的危险性很大，由于乙烯酮易聚合成双乙烯酮，保存过程中极易变质损失，在使用过程中也容易出现泄露，所以，人们一直在寻找简单、安全、高效的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。

发明内容

本发明的目的是提供一种方法简单、高效、安全、成本低的L-肉碱的合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

提供一种L-肉碱的不对称合成方法，包括以下步骤：将乙酰氯(Ⅱ)溶于溶剂中，在低温和有机碱催化下乙酰氯(Ⅱ)原位生成乙烯酮，得到含乙烯酮的溶液，然后不经分离，向含乙烯酮的溶液中加入氯乙醛(Ⅰ)、路易斯酸和手性催化剂，乙烯酮在手性催化剂和路易斯酸催化下直接与氯乙醛(Ⅰ)进行反应(不对称分子间[2+2]环加成反应)，反应完成后加入乙醇淬灭，再加水搅拌，萃取分离，有机层经干燥、浓缩得到高对映选择性的内酯(Ⅳ)，向所得内酯(Ⅳ)加入三甲胺(TMA)和氢氧化钠的水溶液进行反应，HPLC跟踪反应完全，将反应液浓缩至干，残留物用去离子水溶解得到质量浓度15～18％的水溶液，通过电渗析脱盐，将脱盐后的水溶液浓缩再重结晶得到L-肉碱(Ⅴ)。

本发明的方法可用下述反应式表示：

按上述方案，所述溶剂为乙腈、THF、DMF、丙酮、二氧六环、苯、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，溶剂与乙酰氯的体积重量比为2～8ml/1g。

按上述方案，所述有机碱为DBU、TEA、DIPEA、DABCO中的一种，有机碱与乙酰氯(II)的摩尔比为1～3：1，优选为1～1.5：1。

按上述方案，所述乙酰氯与氯乙醛摩尔比为1：0.6～1。

按上述方案，所述路易斯酸为高氯酸锂，高氯酸锂与氯乙醛的摩尔比为0.05～1：1，优选摩尔比为0.1～0.4：1。