[发明专利]盐酸伊伐布雷定片及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸伊伐布雷定片由盐酸伊伐布雷定、稀释剂、崩解剂、润滑剂组成。所述盐酸伊伐布雷定片的制备方法为粉末直接压片。通过本方法制备的盐酸伊伐布雷定片，其性状、溶出度、含量、晶型及在不同pH的介质中溶出行为与原研上市产品无明显变化，且其在生产和贮藏中稳定性比原研上市产品更稳定，保证了药物在服用中的临床有效性和安全性；本发明提供的盐酸伊伐布雷定片制备工艺简单，降低药品生产的成本。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种伊伐布雷定药物用组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸伊伐布雷定(Ivabradine Hydrochloride)属于心脏起搏IF电流的选择性抑制，是由法国施维雅公司开发的第一个选择性和特异性If通道阻滞剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。盐酸伊伐布雷定具有单纯的降低心率作用，用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛的对症治疗。目前已在欧洲、美国、中国等地上市。本品与最常用的心绞痛治疗药物B受体阻断剂不同，不会引起呼吸道收缩或痉挛、心动过缓等不良反应或反跳现象，为心绞痛治疗开辟了一条前景光明的新途径。

最早报道有关该化合物制备的专利是EP0534859A(相关专利为US5296482A)，该专利描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐的制备方法，未限定晶型。伊伐布雷定存在多晶型，原研厂家在中国被授权有β、γ晶型，其他公开的晶型有α、βd、γd、δ等晶型专利，其中α晶型是公认比较稳定的晶型，原研施维雅公司即以此晶型的原料药生产药物制剂，但稳定态的晶型药物具有熔点高、稳定性好、溶解度差等特点正因为盐酸伊伐布雷定具有极高的药用价值，后续专利申请公开了大量的单方及复方制剂相关研究技术，但盐酸伊伐布雷定片剂的制备相当复杂，国内最早报道盐酸伊伐布雷定片的组合物专利是原研厂家在ZL200610058078.4、ZLCN200610058076.5专利实施例中提到的药用组合物，原研厂家在美国及欧洲的原研上市产品说明书中公布了配方组成，其采用了一水乳糖、玉米淀粉、麦芽糊精、硬脂酸镁、二氧化硅共5种辅料。目前，国内厂家的盐酸伊伐布雷定片专利布局，大多参考原研专利及原研厂家在美国上市产品说明书中的配方信息进行专利规避，专利ZL201310339181.6被授权了一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法，采用晶型为无定型的盐酸伊伐布雷定，在原研的辅料基础上增加瓜尔胶进行直接压片，以达到抑制原料转晶，但瓜尔胶并无国内辅料备案。专利ZL201610792496.X公布了一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法，其在原研的辅料基础上增加了干粘合剂，工艺采用湿法制粒，但有研究表明盐酸伊伐布雷定极易吸湿，湿法制粒可能存在原料稳定性及晶型转变风险。专利ZL201910208633.4公布一种稳定的盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法，其辅料组成与原研一致，采用乳糖和崩解剂湿法制粒干燥后与原料混合压片，属于改进型专利。因此，当前国内盐酸伊伐布雷定片的专利仍存在晶型控制不明确、辅料适用性较窄、原料粒径未控制、制粒工艺成本等不足。

发明人根据上述原研配方辅料进行研究时，发现原研配方虽然可以制备出符合要求的速释制剂，但存在以下不足：①配方中采用玉米淀粉作为崩解剂，其具有黏附性,但流动性差，含水量较高(在50％相对湿度条件下,含水分11％)，所以为制剂粉体的流动性和稳定性带来风险；②麦芽糊精作为粘合剂，但研究表明其用量大于15％易产生涩冲，可压性非常差；另一方面，研究结果表明，胶态二氧化硅与盐酸伊伐布雷定存在相容性风险(见说明书部分)。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种晶型稳定的盐酸伊伐布雷定片，其在生产和贮藏中稳定性比原研上市产品更稳定，保证了药物在服用中的临床有效性和安全性；制备工艺简单，降低药品生产的成本。

为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：