[发明专利]苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了苯并硫代吡喃酮类化合物的盐，具体为式(I)所示的2‑(4‑(环己基甲基)哌嗪‑1‑基)‑6‑(三氟甲基)‑8‑硝基‑苯并硫代吡喃‑4‑酮的盐、其制备方法及在治疗和/或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。具体地说，本发明涉及式(I)药学可接受的盐以及包含本发明化合物的药物组合物。本发明旨在制备一种药代性质和理化性质显著改善并具有强抗结核分枝杆菌活性的2‑(4‑(环己基甲基)哌嗪‑1‑基)‑6‑(三氟甲基)‑8‑硝基‑苯并硫代吡喃‑4‑酮的盐，其作为潜在的新药物，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由结核分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与结核分枝杆菌耐药相关的问题。

技术领域

本发明属于医药技术领域。特别涉及苯并硫代吡喃酮类化合物的盐：式(I)所示的2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)-8-硝基-苯并硫代吡喃-4-酮的盐，其制备方法，以该盐为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病中的应用。

背景技术

结核病(Tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病。据WHO估算，2017年全球的结核病潜伏感染人群约为17亿，潜伏感染率为23％。全球新发结核病患者约1000万，死亡患者约140万，结核病发病率为133/10万，其中小于15岁的儿童患者和艾滋病病毒感染者分别占新发患者的10％和9％。在2017年的结核病患者中，耐药结核病例55.8万，82％为多重耐药结核病(MDR-TB)，同时广泛耐药(XDR-TB)结核病上升速率亦较快，耐药结核的治愈率全球仅为55％。

结核分枝杆菌特有的细胞壁具有多层次的结构，这些独特成分的生物合成途径是潜在药物靶标的丰富来源，例如一线药物异烟肼和乙胺丁醇分别作用于霉菌酸和阿拉伯聚糖层的合成，干扰结核分枝杆菌细胞壁的形成。结核分枝杆菌细胞壁外膜的阿拉伯半乳聚糖层及阿拉伯甘露聚糖层的主要组成部分是一种以DPA为重要前体的阿拉伯糖，研究表明，DPA主要是由DPR在DprE1和DprE2的共同作用下差向异构化得到，因此抑制DprE1的活性可阻碍细胞壁的合成最终达到杀灭结核分枝杆菌的目的(Decaprenylphosphorylarabinofuranose,the donor of the D-arabinofuranosyl residues of mycobacterialarabinan,is formed via a two-step epimerization of decaprenylphosphorylribose.Journal of bacteriology 2005,187(23),8020-8025)。

目前，DprE1抑制剂还没有药物上市，其中共价结合型化合物PBTZ169已进入II期临床的研究。近年来，本申请发明人针对具有良好研发前景的靶标DprE1，进行了深入的研究，通过活性、毒性和早期成药性评价，确定了苯并硫代吡喃酮母核结构为优势骨架，并申请了专利(专利号：201810092333.X和PCT/CN2018/080787)，通过系统深入的研究，获得了具有显著抗结核及耐药结核活性和低毒性的苯并硫代吡喃酮类化合物6b(2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)-8-硝基-苯并硫代吡喃-4-酮)(Identification of novelbenzothiopyranone compounds against Mycobacterium tuberculosis throughscaffold morphing from benzothiazinones[J].Eur.J.Med.Chem.,2018,160,157-170)。

专利201810092333.X和PCT/CN2018/080787公开了2-(4-(环己基甲基)哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)-8-硝基-苯并硫代吡喃-4-酮及其盐酸盐的实施例，但未公开其它药学上可接受盐的具体实施例和实验结果。

发明内容