[发明专利]一种脂质体、其制备方法、脂质体组装体及载物脂质体复合体

说明书

本发明提供了一种脂质体、其制备方法、脂质体组装体及载物脂质体复合体。本发明提供的脂质体具有式(Ⅰ)结构，L基团以左为脂质体部分、右边为胆碱磷酸结构，二者以特定的L基团连接，形成特定结构的脂质体。本发明提供的所述式(Ⅰ)脂质体具有长循环、刺激响应性、靶向性等性能，以及具有多重可修饰位点，可用于制备功能多样的生物制剂，为疾病的诊断治疗提供更多方便的选择。

技术领域

本发明涉及药物载体技术领域，特别涉及一种脂质体、其制备方法、脂质体组装体及载物脂质体复合体。

背景技术

目前，脂质体已广泛用作药物载体，作为临床使用的阿霉素-脂质体、柔红霉素-脂质体、紫杉醇-脂质体等已上市多年。长期以来，作为药物载体的脂质体面临以下四个关键问题：

(1)靶向输送问题：目前临床上使用的脂质体(以DPPC、DSPE脂质体为代表)复合药物主要是利用肿瘤部位的EPR效应进行被动靶向富集。但是，这种被动靶向不具有选择性且容易受到复杂生理环境的干扰。另外，依靠单纯的EPR效应，病灶的药物浓度往往较低，为了达到有效的治疗目的，就需要加大给药剂量，造成药物的利用效率低下以及附带的毒副作用，为了解决这一难题，经常需要对普通脂质体进行主动靶向修饰。

(2)体内长循环问题：目前临床上使用的脂质体复合药物在血液循环的过程中，容易被内皮网状系统(RES)通过肾脏、肝脏等迅速排出到体外，造成药代半衰期短、药物利用率低等问题。一些常用的延长脂质体复合药物代谢半衰期的常用的方法，如在脂质体表面修饰聚乙二醇(PEG)，利用PEG的抗蛋白吸附性将脂质体制备为“隐形脂质体”(stealthliposomes)，虽然会在一定程度上延长脂质体在生物体内的循环，但重复性不好，批量化生产难题亟待解决。

(3)脂质体的化学可修饰性问题：目前临床上使用的脂质体以天然的大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂和人工合成的为主，主要结构均为烷烃长链和磷脂酰胆碱两性离子头基。由于磷脂酰胆碱头基缺乏有效的反应位点，致使该类脂质体不具有化学修饰性，不能有效的键接靶向分子、荧光分子、成像试剂等等，极大的限制了该脂质体的应用。

(4)药物控制释放问题：理想的脂质体纳米控释体系要求它能与机体进行有效的信息交互，有效感知机体的正常组织与病灶之间的细微差异，在材料层面上放大这种微观差异的信号，进而促进药物的靶向聚集和靶向控制释放。而在临床治疗中，传统的脂质体由于缺乏有效的化学修饰位点，不具有环境的刺激响应性(pH，氧分压，磁场，超声，光，酶，热等等内源及外源刺激响应)，只能依靠脂质体空腔内外药物浓度差进行释放，不具有可控释放性。因此就迫切的需要药物在肿瘤周围快速释放，建立高浓度梯度，扩大药效范围。而怎样实现药物在特定部位的快速释放，一直是脂质体研究中的热门话题。

因此，如何提高脂质体的长循环、刺激响应性、靶向性及提供较多的化学可修饰位点成为亟待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种脂质体、其制备方法、脂质体组装体及载物脂质体复合体。本发明提供的脂质体具有优异的长循环性、刺激响应性、靶向性及多重化学可修饰位点，有利于提升脂质体的实际应用性。

本发明提供了一种脂质体，具有式(Ⅰ)所示结构：

其中，

A₁和A₂独立选自烃基C_xH_2x+y；x为5～35的整数，y为1、-1、-3、-5、- 7、-9或-11；

n₁、n₂和L的选择如下：

n₁＝0，n₂＝0，L为-(CH₂)_n3-；其中，n₃为1～4；

或者