[发明专利]一种阿维巴坦中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿维巴坦中间体的制备方法，化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下反应制备得到化合物II；所述化合物I、化合物II结构如下：R为甲基、乙基、苄基、叔丁基、烯丙基中一种；所述的碱为氢氧化镁、氢氧化锂、氢氧化钙中一种或多种。本发明的阿维巴坦中间体的制备方法，该方法以带有双保护的焦谷氨酸酯为原料，在碱的存在下与三甲基碘化亚砜反应得到阿维巴坦中间体，该方法避免了原有技术中强碱存在的安全隐患，反应条件要求苛刻，工艺控制要求严格等缺点，该方法反应条件温和，操作简单，安全性高，反应杂质少等优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体的制备方法。

背景技术

阿维巴坦(avibactam)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，与广谱头孢菌素头孢他啶(ceftazidime)联合用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性尿路感染(cUTI)，目前该联合用药已获得FDA批准上市，商品名Avycaz。与其他抗菌素的联用(如头孢洛林酯、噻肟单酰胺菌素等)正处于临床研究中。阿维巴坦较之前上市的3个β-内酰胺酶抑制剂-克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦-作用更强，范围更广，对A类、C类和部分D类β-内酰胺酶抑制作用显著。

阿维巴坦具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。另外，经典的β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或具有微弱的抑制作用，但阿维巴坦抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。阿维巴坦在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：

关于阿维巴坦的合成，有多篇文献报道，例如:CN103649051B、CN106699756A、US2012323010A1、EP2657234A1等。均使用钠氢、叔丁醇钾等强碱，对反应水分要求高，溶剂需要除水处理，工艺难控制，反应杂质较多。

公开号为CN 108822014 A的专利文献，一种阿维巴坦中间体的合成方法，其采用碳酸盐作为碱进行反应，但是由于碳酸盐碱性较弱，其反应时间较长，且碱的用量较高，后处理复杂，制备成本较高。另外，采用碳酸盐作为碱进行反应时，在进行工业化放大实验时，容易产生难于控制的气泡，降低了工业化过程的安全性，增加了后处理难度。

发明内容

为了克服现有技术不足，本发明提供了一种阿维巴坦中间体的制备方法。该方法条件温和，安全性高，操作简便，反应纯度高，杂质少，易于工业化生产。

一种阿维巴坦中间体的制备方法，化合物I与三甲基碘化亚砜在碱的存在下反应制备得到化合物II；

所述化合物I、化合物II结构如下：

R为甲基、乙基、苄基、叔丁基、烯丙基中一种；进一步优选为乙基或者苄基。

所述的碱为氢氧化镁、氢氧化锂、氢氧化钙中一种或多种。进一步优选为氢氧化镁、氢氧化锂。采用上述碱进行反应时，副产物为水，且反应温度可以直接采用室温或者接近室温的温度下进行反应，且反应时间较短。

作为优选，反应温度为20～40℃。进一步优选为25～35℃。

作为优选，反应时间为1～3小时。

作为优选，化合物I与碱的摩尔比为1:(1～2)。进一步优选为1:(1～1.5)。

作为优选，化合物I与三甲基碘化亚砜的摩尔比为1:(1～3)。进一步优选为1:(1～1.5)。

作为优选，所述的溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氧六环中一种。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：