[发明专利]一种2-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑甲基‑7‑氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：将2‑氨基‑3‑氯吡啶加入DMF中，加热至150‑220℃，加入Cp₂ZrCl₂和催化剂，搅拌条件下，加入丙炔，回流反应4‑6h，反应结束后，进行过滤，将滤液减压蒸馏去除DMF后，用乙酸乙酯进行萃取，重结晶，抽滤，烘干，制得2‑甲基‑7‑氮杂吲哚。本申请的合成方法采用一锅法，操作简单，无需中间提纯步骤，原料转化率高，具有较高的经济效益。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种2-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法。

背景技术

吲哚类化合物是杂环化合物中的一种重要分支，其具有多种生物活性，是自然界中分布最为广泛的杂环化合物。吲哚类化合物是重要的有机化工原料和产品，可以作为医药、农药、染料、香料及其他精细化工产品的中间体，在多个领域具有广泛的应用。

氮杂吲哚可以看做是吲哚的生物电子等排体，所以氮杂吲哚类化合物在药物活性分子设计和合成方面发挥着重要的作用。在药理作用方面，氮杂吲哚类化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。其中，7-氮杂吲哚即是氮杂吲哚中重要的化合物。7-氮杂吲哚是将吲哚环7号键上的碳原子置换为氮原子，使得7-氮杂吲哚与吲哚在结构上发生变化，其物理化学性质都与吲哚不同。7-氮杂吲哚的衍生物可以抑制许多蛋白酶的活性，具有潜在的生物活性和药用价值，可以治疗心血管疾病、肿瘤以及糖尿病等众多疾病。7-氮杂吲哚在医学上应用的十分广泛，临床上对它的药理性质应用较多，其可以帮助患者治疗多种疾病，并为患者减轻一些疾病的困扰。其中，2-甲基-7-氮杂吲哚是合成多巴胺受体抑制剂类药物的中间体。因此，研发一种高效、操作简单的2-甲基-7-氮杂吲哚的制备方法具有重要的意义。

中国专利CN201110165165.0公开了一种2-甲基-7-氮杂吲哚的制备方法，包括如下步骤：(1)2-氨基-3-甲基吡啶经醋酐酰化反应生成2-乙酰氨基-3-甲基吡啶；(2)2-乙酰氨基-3-甲基吡啶在氨基钠、N-甲基苯胺的作用下发生环合反应生成2-甲基-7-氮杂吲哚。本发明具有原料易得、反应条件相对温和，易于控制；收率高(总收率大于60％)和成本低的优点。所制备的产品2-甲基-7-氮杂吲哚纯度高(≥99.5％)，宜于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法，该合成方法采用一锅法，操作简单，无需中间提纯步骤，原料转化率高，具有较高的经济效益。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种2-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法，包括以下步骤：

将2-氨基-3-氯吡啶加入DMF中，加热至150-220℃，加入Cp₂ZrCl₂和催化剂，搅拌条件下，加入丙炔，回流反应4-6h，反应结束后，进行过滤，将滤液减压蒸馏去除DMF后，用乙酸乙酯进行萃取，重结晶，抽滤，烘干，制得2-甲基-7-氮杂吲哚；

所述催化剂的制备方法为，包括以下步骤：

将三氯化铝溶于水中，搅拌条件下加入沸石，加热至40-60℃，超声分散30-50min，保温静置24h，烘干，洗涤，抽真空干燥，制得所述催化剂。

优选的，所述2-氨基-3-氯吡啶与DMF的使用量摩尔体积比为1-1.4mol/L。

优选的，所述2-氨基-3-氯吡啶与Cp₂ZrCl₂的使用量摩尔比为1：0.7-0.9。

优选的，所述2-氨基-3-氯吡啶与催化剂的使用量质量比为3：4。

优选的，所述2-氨基-3-氯吡啶与丙炔的使用量摩尔比为1:1.2-1.5。

优选的，所述催化剂中三氯化铝所占的质量比为13％。