[发明专利]一种克立硼罗的制备方法

说明书

本发明涉及一种结构式I的克立硼罗的制备方法，以间甲基苯酚为起始原料，经过五步反应得到目标产物。本发明所述制备方法起始原料及各步所用原料均廉价易得，工艺简单，苯环上引入硼原子进而形成氧硼杂环的反应新颖、收率高、条件温和，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种含硼杂环化合物的制备方法。

背景技术

克立硼罗(Crisaborole，CAS:906673-24-3)，化学名：4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，其结构式如下式I所示：

该化合物是一种磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，由美国Anacor制药公司(2016年被辉瑞收购)研制，其2％的外用乳膏2016年12月经美国FDA批准上市，商品名：Eucrisa，用于2岁及以上年龄人群治疗中重度湿疹(特应性皮炎)。在获批准时，该药是FDA近15年来批准的首个治疗特应性皮炎的新分子实体药物，不仅疗效确切，还具有良好的长期安全性和耐受性。因此，克立硼罗外用乳膏为广大的特应性皮炎(湿疹)群体提供了一个非常重要的非类固醇替代疗法。

克立硼罗制备过程中的一个关键难点在于苯并氧杂硼杂环戊烷的合成。现有技术中已经报道的合成路线主要有如下几种：

路线1：苯环上卤素原子和保护或未保护的邻位羟甲基与硼酸酯进行反应然后环合。如公开号为CN101914109A的中国发明专利申请公开的克立硼罗制备方法，其合成路线如下：

其中PG为羟基保护基团。

上述结构式X的化合物在四氢呋喃中与丁基锂在-78℃下进行金属化反应后再加入硼酸三甲酯进行硼基化反应。但是-78℃的超低温，反应条件苛刻，对设备要求高，不适合工业化生产。且上述制备过程中多个步骤需多次过层析柱，操作繁琐，收率低，总收率仅33％。

公开号CN107759625A的中国专利申请中公开的克立硼罗的制备方法也属于路线1：以结构式XI的化合物为起始物料，在强碱存在下与硼酸酯在-78℃以下反应生成硼酸中间体，然后不经分离，继续进行环合反应，“一锅法”制备结构式I的克立硼罗。合成路线如下所示：

其中X为Cl、Br或I。

该方法虽然不需要对羟基进行保护，但同样需要在超低温下进行反应，且需要过量的丁基锂用于反应，不利于工业化生产。

路线2：以邻位重氮基取代的羟甲基苯化合物为关键中间体，通过与硼化物反应环合。如公开号WO2018150327A1的发明专利申请，以结构式XIII的4-(4-氨基-3-(羟基甲基)-苯氧基)苯腈为起始化合物，得到结构式XV的重氮盐，然后和硼化物反应得到结构式I克立硼罗。其合成路线如下：

其中X为Cl、Br或I等。

该方法使用的重氮化反应属于危险工艺，不利于安全生产；同时重氮盐本身及其降解杂质属于基因毒性杂质，给长期用药带来安全隐患。

因此，有必要开发一种反应条件更温和、操作更简便、成本更低廉、更有利于用药安全的克立硼罗的制备方法。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的克立硼罗的制备方法。与现有技术相比，本发明的制备方法具有反应条件温和、收率高、产品质量好、生产成本低的优势，特别适合于工业化大生产。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式I的克立硼罗的制备方法：

包括以下步骤：