[发明专利]一种克立硼罗的制备方法

权利要求书

1.一种结构式I的克立硼罗的制备方法：

包括以下步骤：

步骤1，结构式VII的间甲基苯酚，

在有机溶剂A中经卤化试剂作用生成结构式VI的4-卤-3-甲基苯酚；

所述有机溶剂A为乙腈；所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺中的一种；在对甲苯磺酸存在的条件下进行反应，反应温度为10℃～15℃；所述卤化试剂和间甲基苯酚的摩尔比为1∶1～2∶1；

步骤2，步骤1得到的4-卤-3-甲基苯酚在有机溶剂B中，碱性条件下与结构式V的4-卤代-苯腈偶联得到结构式IV的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈；

步骤3，步骤2得到的4-(4-卤-3-甲基苯氧基)苯腈在有机溶剂C中通过卤素-金属交换反应，再与硼酸酯反应得到结构式III的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸；所述卤素-金属交换反应在金属格氏试剂的存在下进行，所述金属格氏试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁-氯化锂和异丙基溴化镁-氯化锂中的一种，所述硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丁酯和硼酸三戊酯中的一种或多种，反应温度为-30℃～0℃；

步骤4，步骤3得到的4-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基苯硼酸在有机溶剂E中与卤化试剂在光照条件下或引发剂存在的条件下反应得到结构式II的4-(4-氰基-苯氧基)-2-卤代甲基苯硼酸；

卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、二溴异氰尿酸、二氯海因、二溴海因、氯、溴素和碘中的一种或多种；所述光照条件为以氙灯、氘灯、汞灯、紫外灯、碳弧灯或日光灯为光源；所述引发剂选自过氧苯甲酰、过氧叔丁醚、叔丁基过氧化氢和偶氮二异丁腈中的一种；反应温度为30℃～60℃；

步骤5，步骤4得到的4-(4-氰基-苯氧基)-2-卤代甲基苯硼酸在碱性条件下闭环得到克立硼罗；

其中，X和Z各自独立地选自Cl、Br或I，Y为F；R₁＝R₂＝H。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述卤化试剂为N-碘代琥珀酰亚胺。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述有机溶剂B选自DMF、DMSO、环丁砜、乙腈、甲苯、二甲苯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂B为DMSO。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述碱性条件是指无机碱或有机碱存在的条件下；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DABCO、吡咯、哌啶、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵和苄基三乙基氯化铵中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾或氢氧化钾。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，4-卤-3-甲基苯酚和4-卤代-苯腈的摩尔比为0.5∶1～4∶1。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，4-卤-3-甲基苯酚和4-卤代-苯腈的摩尔比为1∶1～2∶1。