[发明专利]一种拉米夫定的不对称制备方法

说明书

本发明提供一种拉米夫定的不对称制备方法，该制备方法以L‑氯甲酸薄荷酯为原料与2‑卤乙醇反应后，经氧化得到乙醛醇薄荷酯，在光学活性醇不对称诱导下与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，生成反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基薄荷酯，此中间体经乙酰化后与硅烷化的胞嘧啶偶联，接着水解后与水杨酸成盐，最后重结晶获得光学纯的拉米夫定，整个合成过程中所用原料低廉易得、原料利用率高，使得本发明的拉米夫定的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得拉米夫定的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合拉米夫定工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种拉米夫定的不对称制备方法。

背景技术

拉米夫定(Lamivudine,3TC)作为一种新的核苷类似物被广泛接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类逆转录酶抑制剂。在中国上市后的商品名为贺普丁。其化学名称为(2R,5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮。化学结构式如下：

拉米夫定的结构中具有两个手性中心，4个同分异构体，这也是其合成的最大难点，目前对于拉米夫定的合成方法比较多，但在现有拉米夫定合成过程中存在以下问题：合成工艺复杂，反应的选择性差，收率较低；原料价格昂贵，且原料利用率低，使其合成成本高，且容易对环境造成较大污染。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种拉米夫定的不对称制备方法，以解决现有拉米夫定合成成本高、收率低、工艺复杂的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种拉米夫定的不对称制备方法，包括以下步骤：

1)在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与2-卤乙醇进行缩合反应，得到2-卤乙醇薄荷酯；

2)在氧化剂和溶剂的条件下，加热所述2-卤乙醇薄荷酯，然后，碱处理，得到乙醛醇薄荷酯；

3)在催化剂和溶剂的条件下，所述乙醛醇薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，结晶，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；

4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯经卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；

5)在溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯与硅烷化的胞嘧啶偶联，生成5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯；

6)在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯经水解脱去手性助剂，再与水杨酸成盐，得到拉米夫定水杨酸盐；

7)在催化剂和溶剂的条件下，所述拉米夫定水杨酸盐经重结晶，分离出拉米夫定。

可选地，所述步骤1)中所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-2.8)∶(0.01-0.5)；所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述缚酸剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(7-15)；所述步骤1)中所述缩合反应的反应温度为0-50℃，反应时间为2-8h。

可选地，所述步骤2)中所述2-卤乙醇薄荷酯、所述氧化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(7-15)；所述步骤2)中所述2-卤乙醇薄荷酯、所述氧化剂的总摩尔数与所述碱处理的碱的摩尔数的比为1∶(2-5)；所述步骤2)中所述加热的第一加热阶段的加热温度为90-180℃，加热时间为7-18h，第二加热阶段的加热温度为20-60℃，加热时间为2-7h。